敷料類產品臨床資料提交路徑/臨床試驗基本要求和常見問題

?

　　我國敷料產品的產量增長迅猛，但目前國產產品仍以傳統敷料為主，如何開發出安全有效的新型敷料產品成為熱點，近年來針對相關產品的咨詢日益增多。

　　本文結合作為第三類醫療器械管理的敷料類產品的技術審評和咨詢情況，歸納和分析了該類產品的臨床研究基本要求和常見問題，以期為臨床研究人員和注冊人員在開展該類產品臨床研究和撰寫申報注冊資料臨床部分提供參考。

　　一、敷料臨床資料提交的路徑

　　敷料的臨床研究應遵循醫療器械產品研究和開發的基本規律，通過科學的過程來評估產品臨床效果和潛在風險，最終確定產品的安全性和有效性。目前，該類產品臨床資料提交路徑主要有以下三種：

　?。ㄒ唬┟庥谶M行臨床試驗的產品

　　根據原國家食品藥品監督管理總局已發布的免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄，聚氨酯泡沫敷料、藻酸鹽敷料、藻酸鹽填充條、水膠體敷料、親水性纖維敷料、水膠體油紗等符合豁免條件的敷料類產品，可免于進行臨床試驗，在產品注冊申報資料的臨床部分，可提交擬申報產品相關信息與免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄所述內容的對比資料，以及擬申報產品與免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明和相應支持性資料。但豁免情況不包括以下情況：（1）適應證宣稱可以促進上皮化、引導組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產品;（2）宣稱可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創面、壞死組織較多的創面、發生創面膿毒癥的患者等情況的產品;（3）含有活性成分的產品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等;（4）其它新型產品。

　?。ǘ?同品種產品臨床評價

　　對于不符合豁免條件的敷料，可在滿足注冊法規要求的前提下，可按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》進行同品種產品的臨床數據對比、分析、評價，并按照該指導原則要求出具評價報告，或通過臨床試驗來論證產品臨床應用的安全有效性。

　　根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》[1]，對于通過同品種醫療器械臨床數據進行分析評價的要求中，明確數據應是合法獲得的相應數據?！妒称匪幤繁O管總局關于執行醫療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知》[2]基于數據應合法獲得，規定依據《醫療器械臨床評價技術指導原則》第六條開展臨床評價的，如使用了同品種醫療器械的生產工藝、臨床數據等資料，應提交同品種醫療器械生產工藝、臨床數據等資料的使用授權書?！?a href="http://www.columbiaconsortium.com/medical/" target="_blank" >醫療器械注冊管理法規解讀之五》[3]對于醫療器械臨床評價數據授權要求進行了進一步解讀，對于擬使用的同品種醫療器械非公開數據等提出授權要求，以保證數據來源的合法性;使用公開發表的數據，如公開發表的文獻、數據、信息等，不需取得授權。

　?。ㄈ╅_展臨床試驗研究

　　對于不符合豁免條件亦無法進行同品種產品臨床評價的敷料，可開展臨床試驗研究。申請人開展醫療器械臨床試驗需遵循《醫療器械臨床試驗質量管理規范》等相關文件的要求。

　　二、 敷料臨床試驗的基本要求

　　在進行敷料臨床試驗研究之前，應明確其臨床作用機理、對傷口的預期作用效果，可能帶來的風險和可能出現的不良事件，并在臨床試驗時予以充分考慮。對于所宣稱的產品功效，申請人應提交相應的、充分的、具有臨床和統計學意義的臨床數據支持。敷料臨床試驗的基本要求至少包括（不限于）以下內容：

　?。ㄒ唬┡R床試驗目的和類型

　　醫療器械臨床試驗的目的是對申請注冊的敷料是否具有安全有效性進行科學驗證。據此研究目的選擇合理的研究設計類型，對該產品在使用環境、應用于目標人群時的效果進行準確評估，為臨床試驗確定重點，也為確定產品上市后，產品說明書上所標示的適應證提供臨床試驗證據。建議采用隨機、對照、前瞻性研究設計。

　　不同傷口的病因、病程發展、預期愈合時間、治療方法、標準護理方式等均存在差異，針對不同的傷口類型建議提交相應的安全性和有效性臨床數據，來支持申報的預期用途。

　?。ǘ┭芯咳巳?/h3>

　　臨床試驗研究人群的選擇，取決于產品預期使用的創面類型和程度。在試驗開始之前，首先應根據敷料的特性和作用機理確定臨床應用時的適應證人群，即患有某種類型傷口的患者，并根據臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選/排除標準。這些標準除能夠代表研究人群的特征外，還應該考慮可能對臨床效果評價產生影響的相關因素進行控制。另外，需確定產品臨床應用時的禁忌人群，如對敷料所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。

　?。ㄈφ战M選擇

　　建議選擇已上市的、有足夠證據證明其治療有效性的對照產品，并說明選擇的依據，對照組和試驗組患者都采用相同的治療方法、標準護理等。為減少偏倚，在采集臨床試驗觀察指標時，要有防止主觀傾向性的措施，必要時可請第三方作為試驗終點的判定者。

　?。ㄋ模┰u價指標

　　敷料宣稱的預期用途通常有兩大類：改善傷口愈合;改善傷口護理。申請人應根據產品宣稱的預期用途，選擇相應的評價指標。對于宣稱具有某項功能的產品（如促進上皮化、引導組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等等），應比較試驗組與對照組的差異是否具有臨床統計學意義。

　　在臨床試驗過程中所有的安全指標都應該引起足夠的重視，并統計不良事件發生率及程度。對試驗期間發生的所有不良事件均應進行分析，將可能與敷料有關的不良事件作為不良反應報告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應按不良事件累計系統顯示其發生頻度、嚴重程度以及與所用敷料的因果關系。

　?。ㄎ澹┡R床終點的評估和量化

　　對臨床試驗來講，評估臨床終點的方法應預先確定，并在臨床試驗整個過程中做到統一規范。確定臨床終點的時間，應基于所應用創面的疾病自身發展特點、產品宣稱功效等來確定。在臨床試驗過程中需要定期對傷口進行測量，傷口的評分系統是決定研究有效性的基礎，臨床試驗可以采用醫學界已廣泛接受的評分系統。

　　三、敷料臨床試驗的常見問題

　?。ㄒ唬?如何選擇臨床試驗的觀察終點

　　不同傷口的病因不同，病程發展不同，預期的愈合時間亦不同，應根據具體的創面情況，選擇適合的臨床試驗的觀察終點。一般是選擇創面完全閉合作為臨床試驗的觀察終點，但鑒于一種類型的敷料可能不用于創面愈合的整個周期，可也選擇創面未完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點[4]，記錄創面閉合率，觀察創面愈合速度，說明各觀察時間點和觀察終點選擇的依據，并評估使用敷料后對整個創面愈合周期的影響。

　?。ǘ┤绾未_定臨床試驗的評價指標

　　評價指標應至少包括有效性指標和安全性指標，對不良事件和禁忌癥應有處理和預防措施，以減少患者的風險。臨床試驗過程中還需記錄創面治療護理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎疾病控制情況等影響因素。

　　1.有效性評價指標（不限于此）：

　　（1）主要療效評價指標：創面閉合率

　　創面閉合率=（治療前創面面積-治療后創面面積）/治療前創面面積×100%。

　　若選擇創面完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點，應記錄創面閉合時間。“完全閉合”是指皮膚的完整性得到恢復，創面閉合時間是指創面閉合率達100%的天數。如果傷口的完全閉合僅能持續很短的一段時間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續對評估指標進行測定，并進行研究。

　　（2）次要療效評價指標：如傷口感染發生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、產品使用是否方便、產品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質量（如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺、皮膚斑紋或色澤的正?；┑?。

　　2.安全性評價指標（不限于此）：

　　（1）全身/局部反應及安全性

　　試驗過程中觀察患者全身反應及局部皮膚/粘膜有無刺激性，對于創面敷料記錄創面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創面感染、延緩創面愈合等。記錄患者更換產品時有無明顯疼痛，是否在治療中或治療后出現不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部創面或創面周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、癢或疹等），有無全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關節囊若出現不良變化，也應進行評估。當出現的傷口惡化現象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發熱、需要重復清創或截肢等其它外科手術干預等）與試驗產品相關時，或出現嚴重不良事件時，應考慮暫停臨床試驗。

　　（2）實驗室檢查指標

　　敷料臨床試驗過程中的實驗室檢查指標，主要包括白細胞數目、細菌培養等。

　　3.如何選擇傷口評價方法

　　對傷口特征進行評估量化的方法學，目前正處于不斷的發展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

　　（1）傷口的分類

　　參照國際公認的傷口分類及分級標準，確定傷口的大小、部位、持續時間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標評價傷口。

　　（2）傷口的大小

　　測量傷口大小與其它傷口評估的參數，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀數據。常用的傷口測量方法有最大長度法、鐘表法、復合法、照片法和循跡法等。

　　（3）傷口外觀影像記錄

　　建議對所有的研究部位都采用統一標準的照相和成像程序，記錄臨床觀察時的傷口外觀，并對病歷報告表（CRF表）中所記錄的測量結果進行確認。

　　（4）感染

　　臨床上可以通過膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發燒、白細胞增多等癥狀和體征，以及病變部位取樣和細菌培養，來評估傷口是否發生了感染。若患者抵抗力很低，發熱、疼痛及白細胞增多等癥狀在臨床上可能并未出現，此時可采用活組織檢查的方法進行定性、定量培養，以確認是否發生了傷口感染并指導抗感染治療。

　　四、結語

　　目前，該類產品臨床研究中的傷口標準化評分、評價手段等尚需不斷完善和建立統一標準，這也是臨床研究需注意的關鍵問題。本文結合該類產品技術審評的情況，從敷料的臨床資料提交路徑、臨床試驗基本要求、臨床試驗常見問題等三個方面，對該類產品臨床資料的要求進行了歸納和分析，希望為我國該類產品的申報企業和臨床研究人員提供參考和借鑒。

　　參考文獻：
　　[1] 原國家食品藥品監督管理總局.《醫療器械臨床評價技術指導原則》[EB/OL].2015-05-19. http://www. samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1421/119644.html.
　　[2] 原國家食品藥品監督管理總局.《關于執行醫療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知》[EB/OL]. 2015-11-04. http://www. samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1708/134021.html.
　　[3] 原國家食品藥品監督管理總局.《醫療器械注冊管理法規解讀之五》[EB/OL].2015-11-19. http://www.samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1692/135463.html.
　　[4] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment[M]. 2006, 1-22.
　　作者：田佳鑫