醫療器械臨床評價技術指導原則（2021年第73號）

附件：醫療器械臨床評價技術指導原則（2021年第73號）.doc

醫療器械臨床評價技術指導原則

第一部分：主要定義和概念

一、前言

《醫療器械安全和性能基本原則》提出了與醫療器械安全和性能相關的要求，部分條款特別提出，醫療器械在按照要求使用時，應能夠達到其預期性能；與預期受益相比，其已知的、可預見的風險以及副作用已被降至最低且可被接受。

由于醫療器械及其技術的多樣性，使注冊申請人和監管機構在判斷現有證據是否足以證明產品對安全和性能基本原則的符合性時面臨較大挑戰。一些技術已使用多年，其安全性、臨床性能和/或有效性已得到充分認知。另一方面，許多產品采用了尚未應用于患者的新技術。此外，產品的適用范圍和臨床應用可能有較大差異，終端用戶范圍較廣，使用經驗多樣，均可影響臨床結果。

考慮到醫療器械相關情況的復雜性，當證明產品對安全和性能基本原則的符合性時，需基于個案分析以評估臨床證據是否可接受。因此，了解醫療器械如何完成符合性評估，以及臨床評價在此過程中所起的作用是非常重要的。

二、適用范圍

本部分主要介紹臨床評價和臨床證據相關概念，闡述臨床試驗、臨床數據、臨床評價以及臨床證據之間的關系。本部分的定義和概念，用于醫療器械對安全和性能基本原則的符合性的建立和保持，不適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑。

本部分是醫療器械臨床評價通用指導原則體系的一部分，與《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》《醫療器械臨床試驗設計指導原則》《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》等文件相互引用。

三、定義和概念

（一）臨床試驗

定義：為評價醫療器械的安全性、臨床性能和/或有效性，在一例或多例受試者中開展的系統性的試驗或研究。

解釋：臨床試驗包括可行性試驗、為獲得上市批準而進行的試驗，以及在上市批準后開展的試驗。

（二）臨床數據

定義：在醫療器械臨床使用過程中產生的安全性、臨床性能和/或有效性信息。

解釋：臨床數據的來源包括：

1.申報產品上市前和上市后臨床試驗數據；

2.同品種醫療器械上市前和上市后的臨床試驗數據；

3.已發表和/或未發表的申報產品或同品種醫療器械的臨床經驗數據；

4.其他來源的臨床經驗數據，如登記研究、不良事件數據庫和病歷數據等。

（三）臨床評價

定義：采用科學合理的方法對臨床數據進行分析評價，以確認醫療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續進行的活動。

解釋：臨床評價由注冊申請人實施，用于論證產品對安全和性能基本原則的符合性。臨床評價的結果是臨床評價報告，可提供給監管部門進行審評。臨床評價報告對臨床數據及其質量進行詳細闡述，論證臨床數據如何證明產品對安全和性能基本原則的符合性。臨床評價需持續開展，產品上市后，注冊申請人需對產品安全性、臨床性能和/或有效性信息進行常規監測，并根據更新的信息，進行風險受益再評估。

臨床評價的輸入主要是來源于臨床試驗報告、臨床文獻和臨床經驗的臨床數據。根據產品特征、適用范圍、注冊申請人宣稱、警示及注意事項的充分性、臨床使用經驗的不同，論證產品對安全和性能基本原則符合性需要的臨床數據和證據亦不相同。臨床評價旨在證明，與患者受益相比，產品使用相關的風險可接受，且能較高程度地保護患者健康及安全。因此臨床評價需與風險管理文件相互參照。

（四）臨床證據

定義：與醫療器械相關的臨床數據及其評價。

解釋：臨床證據是醫療器械技術文檔的重要組成部分，與其他設計驗證及確認文件、產品描述、說明書和標簽、風險分析及生產信息共同論證產品對安全和性能基本原則的符合性。通過與技術文檔相關內容相互參照，以對其進行合理解釋。

注冊申請人可根據現行法規的要求，提交臨床證據以供監管部門審評。臨床證據可用于支持產品上市，包括產品的適用范圍以及對于產品安全性、臨床性能和/或有效性的宣稱。圖1 顯示臨床證據的需求如何推動數據生成以及臨床評價的過程。

產品上市后，申報產品和/或同品種器械在臨床實際使用中將產生新的安全性、臨床性能和/或有效性信息，注冊申請人需在產品全生命周期中進行周期性審核并更新臨床證據。

四、參考文獻

[1] IMDRF GRRP WG/N47 FINAL: 2018Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices and IVD Medical Devices

[2] IMDRF Registry WG/N33FINAL: 2016Principles of International System of Registries Linked to Other Data Sources and Tools

[3] GHTF SG1/ N78:2012Principles of Conformity Assessment for Medical Devices.

[4] ISO14155 2020Clinical Investigation of Medical Devices for Human Subjects — Good Clinical Practice.

第二部分 臨床評價

一、前言

（一）臨床評價的定義

本文件中提及的臨床評價，指的是采用科學合理的方法對臨床數據進行分析評價，以確認醫療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續進行的活動。

（二）全生命周期臨床評價

臨床評價需持續開展，貫穿醫療器械全生命周期。在設計開發階段，臨床評價需確定上市前產品評價所需的臨床數據，判斷是否需要開展臨床試驗以及需要觀察的臨床終點。產品上市后，隨著產品安全性、臨床性能和/或有效性信息的不斷更新，需周期性的進行臨床評價。上述更新信息將作為風險管理的輸入，可能引起風險評估、臨床證據、說明書、標簽和上市后活動的更改。

（三）臨床評價的重要性

產品注冊時，申請人應進行恰當的符合性評估，證明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則》。申請人需證明，在適用范圍下，產品已達到預期性能；與受益相比，已知以及可預見的風險已降至最低并可接受。對醫療器械安全性、臨床性能和/或有效性的任何宣稱均可得到適當證據的支持。

注冊申請人需實施并維持上市后監測計劃，對產品安全性、臨床性能和/或有效性進行常規監測，并將其作為質量管理體系的一部分。上市后監測的范圍和性質應與產品及其適用范圍相適應。注冊申請人需使用上市后監測計劃產生的數據（如不良事件報告、上市后臨床試驗、臨床文獻數據等）開展臨床評價，周期性審核產品的安全性、臨床性能和/或有效性以及風險受益評估，并更新臨床證據。

持續開展臨床評價使注冊申請人可根據相關法規要求，對產品風險受益的重大變化，或者需對禁忌證、警告、預防措施或說明書等方面進行變更時，向監管機構申請變更注冊、說明書更改告知等事項。

（四）臨床評價的流程

1.識別需要臨床數據支持的安全和性能基本原則；

2.識別與產品及其適用范圍相關的可用的臨床數據；

3.根據產品在適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的論證需要，評價臨床數據的適宜性和貢獻；

4.在上述流程的基礎上，根據安全性、臨床性能和/或有效性剩余問題的解決需要，產生新的臨床數據；

5.匯總所有臨床數據，得出產品安全性、臨床性能和/或有效性的結論。

上述流程的結果應文件化，以形成臨床評價報告。臨床評價報告及作為其基礎的臨床數據將作為產品的臨床證據。

注冊申請人使用臨床證據，以及其他設計驗證和確認文件、器械描述、說明書和標簽、風險分析以及生產信息，論證產品對安全和性能基本原則的符合性。上述信息和文件是醫療器械技術文檔的一部分。

（五）臨床評價的詳細程度

為有效論證產品的安全性、臨床性能和/或有效性，臨床評價需全面、客觀（同時考慮有利和不利數據）。然而，產品所用技術的類型、歷史及其風險存在較大差異。許多產品通過漸進性創新而開發或改進，并非全新產品。此種產品通?？衫猛贩N器械安全性、臨床性能和/或有效性的臨床經驗和文獻報告作為其臨床證據，從而降低了申報產品開展臨床試驗獲取數據的需求。

臨床評價的深度和廣度需與產品的性質、適用范圍以及風險相適應。因此，本指南將不提出臨床評價的具體要求。如有針對特定產品的臨床評價技術指導原則發布，則相應產品臨床評價工作需遵循有關要求。

二、范圍

本部分旨在指導注冊申請人，如何開展臨床評價并形成文件，并將其作為符合性評估的一部分。同時，本文件旨在指導監管機構，如何評估注冊申請人提交的臨床證據。

本部分包括臨床評價的基本原則；如何識別有關的臨床數據；如何評估和匯總臨床數據；如何將臨床評價文件化，以形成臨床評價報告。

本部分是醫療器械臨床評價通用指導原則體系的一部分，與《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則》等文件相互引用。

本部分適用于醫療器械，不適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑。

三、臨床評價的基本原則

（一）臨床評價的范圍

臨床評價對申報產品適用范圍下的上市前和上市后臨床數據（包括安全性、臨床性能和/或有效性數據）進行綜合分析，包括申報產品的數據以及注冊申請人選擇的同品種醫療器械的數據。

評價必須對產品相關的臨床宣稱、說明書和標簽中產品臨床使用信息（特別是禁忌證、預防措施/警告）的充分性以及說明書的適宜性進行確認。

根據需從臨床角度確認的安全和性能基本原則，確定臨床評價范圍，考慮因素包括：

1.需要特別關注的設計特征或者目標使用人群。

臨床評價需涵蓋可導致特別性能或安全關注的所有設計特征（例如含藥器械、人源或動物源組分）、器械的適用范圍及臨床使用相關信息（例如目標人群和疾病、警告、禁忌證以及使用方法）以及注冊申請人宣稱的產品安全性、臨床性能和/或有效性。臨床評價范圍的確定需依據風險管理文件，二者可相互參考。風險管理過程識別產品相關風險并對風險進行控制，臨床評價需關注剩余風險的可接受性。

2.將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產品的安全性、臨床性能和/或有效性。

本指導原則中提及的對比器械，指的是注冊申請人選擇的，旨在將其臨床數據用于支持申報產品臨床評價的醫療器械。需從適用范圍、技術特征、生物學特性等相關方面考慮對比器械的信息是否可用于申報產品的臨床評價。

當對比器械的適用范圍、技術和/或生物學特性與申報產品具有廣泛相似性時，可將其視為同品種醫療器械。同品種醫療器械包括可比器械和等同器械兩種情形。某些情形下，申報產品的適用范圍與同品種醫療器械相同，技術特征和/或生物學特性與同品種醫療器械的相似程度使二者的安全性、臨床性能和/或有效性不存在顯著的臨床差異，認為二者具有等同性。等同器械是同品種醫療器械的理想情形。當對比器械與申報產品不具有等同性，但二者在適用范圍、技術特征和/或生物學特性具有廣泛相似性時，可將對比器械視為可比器械。

注冊申請人可通過同品種醫療器械的臨床數據進行申報產品的全部或部分臨床評價，但必須考慮差異性對產品安全性、臨床性能和/或有效性產生的影響。

產品的適用范圍包括適應證、適用人群、使用部位、疾病的階段和嚴重程度等；技術特征包括產品設計、工作原理、技術參數、理化特性、關鍵性能要求等；生物學特性包括降解特征和生物學反應等。論證對比器械與申報產品是否具有廣泛相似性（即注冊申請人選擇的對比器械是否為同品種醫療器械）的需考慮事項見附件1，相應要求及需在臨床評價報告中體現的內容見《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》，等同性論證的具體要求見《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》。注冊申請人需對非臨床支持性信息進行評估、總結并將其歸入臨床評價報告，但是臨床評價不對申報產品的技術特征和生物學特性進行全面評估。

3.用于臨床評價的數據來源和數據類型。

注冊申請人可利用本部分第四章中規定的一種或多種來源的數據。選擇數據類型時，考慮因素包括產品設計、適用范圍以及風險、產品技術的發展背景（新技術還是成熟技術）、成熟技術的臨床使用。如果產品基于現有成熟技術且不改變適用范圍時，最有可能通過同品種醫療器械的臨床數據完成臨床評價?；跓o經驗或經驗極少的新技術或者現有技術擴展適用范圍的高風險產品，更有可能要求提供臨床試驗數據。注冊申請人需要考慮每種數據類型的優勢和局限性。

（二）臨床評價流程

確定評價范圍后，臨床評價包括三個階段（見圖1）：

1.識別相關臨床數據；

2.評估各數據集的適宜性和貢獻；

3.分析各數據集，得出產品安全性、臨床性能和/或有效性以及產品臨床使用相關信息方面（如說明書和標簽等）相關的結論。

上述階段包含于在本文件不同章節。

臨床評價的最后階段，需起草臨床評價報告，其與相關臨床數據一起，形成臨床證據。

若臨床證據不足以論證產品對安全和性能基本原則的符合性，則注冊申請人需要生成新的數據（例如開展臨床試驗、擴大文獻檢索的范圍）。因此，臨床評價過程可能重復以上流程。

（三）臨床評價人員

臨床評價由具備適當經驗的人員開展。注冊申請人需通過臨床評價人員具有的專業水平以及經驗，論述臨床評價人員選擇的合理性。

評價人員一般需具備以下知識：

1.產品技術及其使用；

2.研究方法（如臨床試驗設計和生物統計學）；

3.預期診療疾病的診斷和管理。

四、臨床評價的數據/文件來源（第1階段）

臨床評價中使用的申報產品或同品種醫療器械的臨床數據可能由注冊申請人或第三方持有，或者可從科學文獻中獲取。注冊申請人需識別與產品有關的數據，并決定臨床評價所需要的數據類型和數量。

（一）臨床文獻數據

文獻檢索可用于識別非注冊申請人持有、可論證產品安全性、臨床性能和/或有效性的已發表臨床數據。文獻檢索產生的數據可能直接與申報產品或同品種醫療器械相關，如由第三方實施的申報產品臨床試驗報告、不良事件報告等。

對于部分產品，文獻檢索產生的臨床數據將構成臨床證據的一部分。因此，在進行文獻綜述時，需在合理情形下進行全面檢索。

對于已發表數據，需評估其對產品性能與安全性論證的貢獻。由于試驗設計或分析方面的不足，部分臨床文獻不適于論證產品的臨床性能和/或有效性，可能可用于產品的安全性評估。

基于需解決的問題，構建檢索策略并制定檢索方案，以識別、選擇、整理相關出版文獻。在注冊申請人確定的臨床評價范圍下，檢索方案需由具備信息檢索專業知識的人員制定并實施。信息檢索專家的參與將有助于優化數據檢索。

文獻檢索方案需包括數據來源以及選擇理由、數據庫檢索策略、文獻的入選標準以及其確定理由、多個文獻中重復數據的解決策略。

文獻檢索結束后，需編制文獻檢索報告。文獻檢索報告中需納入文獻檢索方案的內容、注明方案偏離、呈現檢索結果。文獻檢索報告記錄的內容需確保檢索方法可被嚴格評估，檢索結果可被驗證，檢索可重現。附件2提供了文獻檢索報告的參考格式。附件3提供了文獻檢索報告中文獻選擇的參考方法。

臨床評價人員需將以下文檔用于臨床評價過程，包括文獻檢索方案、文獻檢索報告以及相關文獻，這些文檔是臨床證據以及醫療器械技術文檔的組成部分。臨床評價人員對臨床文獻支持產品適用范圍的程度進行評估，是臨床評價的重要步驟。

臨床評價人員需審閱文獻全文及其參考文獻，以審核文獻中使用的方法學（數據偏倚的潛在來源）、報告的結果、結論的有效性。文獻摘要由于缺乏充分信息，可能難以對上述事項進行全面且獨立的評價。

（二）臨床經驗數據

該類臨床數據來源于除臨床試驗外的臨床使用，與申報產品或同品種醫療器械相關，包括但不限于上市后監測報告、登記數據或者病歷數據（可能包含未發表的長期安全性、臨床性能和/或有效性數據）；不良事件數據庫（由注冊申請人或監管機構持有）；臨床相關的糾正措施的詳細信息（如召回、通告、風險警告等）。

與臨床試驗相比，臨床經驗數據是在更大量、多樣性且復雜的人群中，更廣泛且可能更缺乏經驗的使用者中獲取的真實世界經驗。這些數據有助于識別產品相關的罕見嚴重不良事件，提供安全性、臨床性能和/或有效性的長期信息（包括耐久性數據以及失效模式信息），闡明使用者“學習曲線”?；诔墒旒夹g的低風險產品不會成為科學文獻或者臨床試驗的對象，因此，臨床經驗數據是其有益的臨床數據來源。

如果注冊申請人使用臨床經驗數據，需確保數據中包含足夠信息，以合理、客觀地評價數據，就數據對申報產品安全性、臨床性能和/或有效性的重要性得出結論。沒有充分數據支持的臨床經驗報告不能使用。

本指導原則中提及的上市后監測報告由該產品的注冊申請人編制，通常包括產品的上市情況（準予上市的國家以及開始供應的日期）、在報告期間采取的監管行為（例如召回、通告）、不良事件表格（特別是嚴重事件，按照與器械相關或者無關進行分類）以及不良事件發生率的估計。與產品使用相關的上市后不良事件數據通常更有意義，但是需要注意，不同國家之間的報告要求可能存在較大差異。對于某些產品，上市后監測報告的數據分析可能為其安全性、臨床性能和/或有效性提供合理保證。

建議提供器械相關不良事件的匯總表，關注嚴重不良事件，基于產品作用方式，評述器械相關不良事件為預期/非預期不良事件。新識別的、在風險管理文件中未考慮到的危害應被解決，描述額外的風險降低措施（如設計變更、說明書和標簽修改等）。

符合《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則》等文件相關要求的登記數據可考慮用于臨床評價。為支持監管目的，需對所用登記數據的質量進行謹慎評估。相關指導原則將提供利用國際登記系統開展器械全生命周期臨床評價的方法原則，以及如何使用登記系統產生的數據支持監管決策。

（三）通過臨床試驗產生的數據

本款內容適用于注冊申請人按照適用法規，為進行符合性評估而專門開展的臨床試驗。應按照醫療器械臨床試驗質量管理相關文件，對臨床試驗進行設計、實施和報告。

對于注冊申請人實施的臨床試驗，需將臨床試驗設計、倫理委員會和監管機構批準、實施、結果和結論相關的文檔用于臨床評價過程。這些文件可能包括臨床試驗方案，臨床試驗方案的修改及修改理由，各臨床試驗機構的倫理委員會意見（包括經過批準的知情同意書以及患者須知文件的樣稿），病例報告表樣稿、以及經研究者簽名并注明日期的臨床試驗報告。

臨床試驗方案規定預期如何開展試驗，包含關于試驗設計的重要信息，如受試者的選擇與分配、設盲（受試者與研究者的設盲）以及療效的測量，上述信息可為確定產品性能時，進行偏倚評估的重要的信息來源。另外，臨床試驗方案還規定了受試者的隨訪、統計分析方法以及結果的記錄方法，這些因素可影響性能與安全性結果的質量、完整性以及重要性。

另外，通過臨床試驗方案及其修正案、臨床試驗報告，臨床評價人員需能夠對以下情況進行評估：試驗是否按照方案開展；如果出現方案偏離，該偏離對試驗結果準確度的影響，以及偏離對產品安全性、臨床性能和/或有效性推斷的影響。

臨床試驗報告由研究者簽字，以保證其準確反映臨床試驗的實施過程和結果。

開展臨床評價時，需評估臨床試驗是否符合《赫爾辛基宣言》規定的倫理原則以及適用的醫療器械臨床試驗質量管理相關文件。對于不符合上述要求的臨床試驗，不納入臨床評價，并在臨床評價報告中明確不納入的理由。

五、臨床數據的評估（第2階段）

進行臨床數據評估，旨在了解數據的優點和局限性。對不同來源的數據進行評估，確定其對產品待解決問題的適宜性以及其對證明產品安全性、臨床性能和/或有效性的貢獻（包括關于安全性、臨床性能和/或有效性的特定宣稱）。

需對數據的質量以及其與申報產品的相關性（即數據應來自申報產品或者同品種醫療器械）進行評估。另外，數據需包含足夠的信息，以使臨床評價人員可進行合理、客觀的評估，對數據在申報產品安全性、臨床性能和/或有效性方面的貢獻得出結論。

為確定每個數據子集對于產品安全性、臨床性能和/或有效性論證的貢獻，需開展進一步的評估。臨床評價人員需審核數據產生及收集的方法，并評估觀察到的性能或安全性結果多大程度上可視為器械干預的結果，還是由于混雜的影響（如疾病的自然進展、伴隨治療）或者由偏倚導致。臨床評價人員還需評估臨床數據的收集是否遵守適用的法規要求，以及臨床數據是否適用于預期使用人群。附件4提供了境外臨床數據可用性的考慮事項，具體要求參考《接受醫療器械境外臨床試驗技術指導原則》。

單一的、完全成熟的臨床數據評估方法尚不存在。因此，臨床評價人員需事先確定用于特定情形的恰當的評價標準，評價標準的使用需具有一致性。附件5提供了有助于建立評價標準的示例。

對于低風險產品以及技術成熟的產品，所提供的數據可為定性數據而非定量數據，因此評價標準也需相應調整。評價人員需說明評價標準的確定依據。

為對產品的安全性、臨床性能和/或有效性進行分別分析，需對上述數據進行分類（雖然可能存在重疊）。如產品具有額外宣稱，需根據產品特征及其適用范圍，進行額外的分類。同時，還需根據數據的相對貢獻，對其進行加權。附件6提供了數據評估方法舉例。

六、臨床數據的分析（第3階段）

分析階段需確定，經評估適用的臨床數據集，是否可用于產品的風險/受益分析，產品安全性、臨床性能和/或有效性的論證。

臨床數據的分析方法包括定量分析和定性分析。鑒于目前多數產品為漸進性設計變更，對臨床試驗的需求有限，其臨床評價將大量使用臨床文獻數據和臨床經驗數據，可能將使用定性分析方法（如描述性方法）。

使用評估階段制定的評價標準，對證明產品安全性、臨床性能和/或有效性的數據集進行評價。對數據集的結果進行研究，識別產品性能與風險在不同數據集之間的一致性。如不同數據集的結果相似，將增加產品安全性、臨床性能和/或有效性的確定性。如不同數據集的結果不一致，需明確造成差異的原因。不管結果如何，臨床評價需納入所有數據集。

最后，臨床評價人員需考慮，臨床證據與其他設計驗證和確認文件、器械描述、說明書和標簽、風險分析以及生產信息進行綜合分析時，能夠確證：

（一）產品達到預期性能；

（二）產品未對患者或者使用者產生不適當的安全性問題；

（三）與患者受益相比，器械使用有關的風險可接受；

（四）符合安全和性能基本原則；

（五）是否需要開展上市后研究。

以下因素需予以考慮：使用產品的患者數量、患者隨訪的類型和適當性、不良事件的數量及嚴重性、對已識別的危害相關風險評估的充分性、診斷或治療病癥的嚴重性以及自然病程。還應考慮是否有可替代的診斷或治療方式，以及當前的診療水平。

需對說明書和標簽等文件進行審核，以確保其與臨床數據一致，且已列明所有危害以及其他相關臨床信息。

七、臨床評價報告

臨床評價結束后，應編制臨床評價報告，包括評價范圍和內容的概述；輸入的臨床數據；評估和分析過程；對產品安全性，臨床性能和/或有效性的結論。

臨床評價報告作為獨立文件被監管機構審核，需包含足夠的信息，包括：

（一）產品基于的技術、適用范圍以及對器械安全性，臨床性能和/或有效性的宣稱；

（二）臨床數據的性質和程度；

（三）已有信息（如臨床數據）如何論證產品的安全性，臨床性能和/或有效性。

臨床評價報告需由臨床評價人員簽名并注明日期，并附有臨床評價人員的被選擇理由。

注冊申請人可參考《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》的要求和格式，編寫臨床評價報告。需強調的是，臨床評價報告的詳細程度可視臨床評價的范圍而有所不同。例如，當注冊申請人依據同品種醫療器械的臨床數據完成臨床評價時，如注冊申請人持有同品種醫療器械的臨床評價報告，可引用同品種醫療器械臨床評價報告中的數據摘要與分析章節，同時同品種醫療器械的臨床評價報告將成為申報產品臨床證據的一部分。

八、定義

不良事件：對患者/受試者、使用者或其他人員不利的醫學事件。在臨床試驗中，不良事件是指在醫療器械臨床試驗過程中出現的不利的醫學事件，無論是否與試驗醫療器械相關。在臨床經驗中，不良事件包括可能與醫療器械有關的不利的醫學事件。

臨床性能：醫療器械實現其預期臨床用途的能力。

對比器械：注冊申請人選擇的，旨在將其臨床數據用于支持申報產品臨床評價的醫療器械。

符合性評價：注冊申請人按照監管機構的要求，對生成的證據及其過程進行系統性檢查，以確定醫療器械符合安全和性能基本原則。

有效性：醫療器械在其適用范圍內獲得有臨床意義的結果的能力。

適用范圍：注冊申請人在技術規范、說明書及相關信息中提供的，關于產品使用、過程或服務的客觀目的。

公認標準：被認可的、依據其可推定產品符合特定的安全和性能基本原則的標準。

安全性：在適用范圍內使用產品時，與受益相比，風險可接受。

嚴重不良事件：導致死亡或者健康狀況嚴重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結構或者身體功能的永久性缺陷、需要住院治療或者延長住院時間、需要進行醫療以避免對身體結構或者身體功能造成永久性缺陷；導致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等的不良事件。

技術文檔：證明產品對安全和性能基本原則符合性的文檔化證據，通常為質量管理體系的輸出。

九、參考文獻

（一）IMDRF/GHTF最終文件

[1] GHTF SG1/ N044:2008 Role of Standards in the Assessment of Medical Devices.

[2] GHTF SG1/ N071:2012 Definition of the Terms ‘Medical Device’ and ‘In Vitro Diagnostic （IVD） Medical Device’.

[3] GHTF SG1/ N78:2012 Principles of Conformity Assessment for Medical Devices.

[4] IMDRF GRRP WG/N47 FINAL: 2018 Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices and IVD Medical Devices.

[5] IMDRF SaMD WG/N41:2017 Software as a Medical Device （SaMD）: Clinical Evaluation.

[6] IMDRF Registry WG/N33FINAL:2016 Principles of International System of Registries Linked to Other Data Sources and Tools.

[7] IMDRF Registry WG/N42FINAL:2017 Methodological Principles in the Use of International Medical Device Registry Data.

[8] IMDRF Registry WG/N46 FINAL:2018Tools for Assessing the Usability of Registries in Support of Regulatory Decision-Making.

[9] GHTF SG1/N011R20:2008 Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices （STED）.

[10]IMDRF MDCE WG/ N55FINAL:2019 Clinical Evidence – Key definitions and Concepts.

（二）國際標準

[11] ISO 14155: 2020 Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice.

[12] ISO 14971:2019 Medical devices - Application of risk management to medical devices.

附件：1.論證申報產品與對比器械廣泛相似性的考慮事項

          2.文獻檢索報告的參考格式

          3.文獻檢索報告中文獻選擇方法

          4.境外臨床數據可用性的考慮事項

          5.建立數據評價標準的考慮因素

          6.參考評估方法

附件1

論證申報產品與對比器械廣泛相似性的<>考慮事項

論證申報產品與對比器械是否具有廣泛相似性時可能的考慮事項舉例如下。需提供總結性文檔論述下列因素如何支持可比性論證。某些情況下，可能需開展額外的測試以確立可比性的程度。

一、適用范圍：

適應證，包括產品預防、診斷、緩解、治療或者監護的疾病或癥狀

疾病的嚴重程度和階段

患者人群（如年齡、性別、生理學信息）

適用部位（人體部位、器官、產品接觸的組織或體液）

接觸類型（如黏膜接觸/侵入/植入）

與人體接觸的時間

使用環境（如醫療機構、家用）

預期使用者（如由專業醫務人員/非專業人士）

重復使用，包括重復使用次數或持續時間

二、技術特征

設計（如尺寸和公差；各組件如何組合使用）

材料（如化學配方、添加劑、加工方法（如鑄造）、狀態（如結晶狀態））

技術參數和特性，如理化特性（如能量強度和類型）、波長、孔隙率、粒徑、黏度、納米技術、比質量、原子夾雜（如氮碳共滲）、氧化性、抗拉強度和降解特征等

關鍵性能要求

工作原理

三、生物學特性

降解性能

生物學反應（如炎性反應，免疫反應，組織整合等）

附件2

文獻檢索報告的參考格式

一、產品名稱及型號規格

二、文獻檢索范圍（與臨床評價范圍一致）

（一）方法

1.檢索日期

2.文獻檢索人員姓名

3.文獻檢索覆蓋的時間范圍

4.文獻來源及選擇理由

（1）科學數據庫–如中國期刊全文數據庫、美國《醫學索引》（MEDLINE）、荷蘭《醫學文摘》（EMBASE）

（2）系統綜述數據庫（如科克倫系統評價數據庫（Cochrane Database of Systematic Reviews））

（3）臨床試驗注冊中心（如科克倫臨床對照試驗中心注冊數據庫（CENTRAL））

包括來源數據庫的選擇理由，說明提高檢出率的輔助策略 （如檢查文獻的參考書目、人工檢索文獻等）

5.檢索詳細信息

（1）檢索詞（關鍵詞、索引詞）及其關系

（2）所用媒體，如線上、CD-ROM（包括發布日期和版本）

6.文獻選擇標準

（二）結果

1.每個數據庫中檢索到的文獻列表

2.文獻選擇過程（選擇方法參見附件3）

附件3

文獻檢索報告中文獻選擇方法

附件4

境外臨床數據可用性的考慮事項

按照適用的臨床試驗質量管理規范（GCP）以及倫理要求開展臨床試驗時，產生的臨床數據需考慮予以接受。臨床數據的適用性取決于監管要求、內在和外在因素的差異性。

一、法規要求的差異

臨床試驗需遵守其所在監管區域的相關法規（如GCP），需考慮到產品擬上市區域臨床試驗質量管理規范的適用要求。臨床試驗未能滿足上述區域適用要求的部分，需予以解釋和論證。

二、內在或外在因素

臨床數據適用性相關的內在和外在因素包括：

內在因素：人類遺傳學特征或人口學因素，包括種族、年齡、性別等方面。

外在因素：臨床實踐、社會環境、自然環境、文化因素、生活行為因素、罕見病或地方性疾病等。

需采取適當方法，對可能顯著影響臨床數據的因素進行控制，以減少變異性。如存在剩余的變異性，需進行合理論證。在某些情況下，可能需要額外的臨床數據。

附件5

建立數據評價標準的考慮因素

下列問題旨在幫助形成不同類型數據的數據評估標準，其并未完全涵蓋所有試驗類型或者可能的問題。

一、隨機對照試驗

受試者隨機分入試驗組或對照組，使用試驗器械或對照器械（或其他干預措施），以比較試驗組或對照組之間的結果和事件發生率。

有助于形成數據評估標準的問題包括：

1.是否規定入選及排除標準？

2.對照是什么？

3.分組是否真正隨機？

4.是否進行了分配隱藏？

5.是否對預后風險因素的組間分布進行了充分說明？

6.上述因素的基線水平在組間是否具有可比性？

7.是否對結果評估者設盲？

8.是否對研究者設盲？

9.是否對受試者設盲？

10.是否所有隨機分配的受試者都包括在分析之中？

11.是否對主要結果報告了點估計和變異指標？

二、隊列研究

從使用以及未使用產品的各組中獲取數據并對結果進行比較。

有助于形成數據評估標準的問題包括：

1.受試者的選擇是前瞻性的還是回顧性的？

2.是否明確了干預措施？

3.是否對受試者如何分組進行了充分說明？

4.是否對預后風險因素的組間分布進行了充分說明？

5.上述因素在組間是否具有可比性？

6.是否在試驗設計或者分析中，對可能的混雜因素進行了充分的控制？

7.對結果的測量是否無偏倚？

8.隨訪時間是否足以觀察試驗結果？

9.隨訪的比例是多少？是否有數據從分析中被排除？

10.各組間退出率及退出原因是否相似？

三、病例對照研究

選擇發生/未發生規定結果的研究對象，獲取其是否使用產品的信息并進行比較。

有助于形成數據評估標準的問題包括：

1.是否對如何定義受試者以及如何分組進行了充分說明？

2.病例組的疾病狀態是否經過可靠評估與確認？

3.對照組是否從源對象人群中隨機選擇？

4.是否對預后風險因素的組間分布進行了充分說明？

5.上述因素在組間是否具有可比性？

6.在試驗設計或者分析中，是否對可能的混雜因素進行了充分的控制？

7.是否在盲態下以相同方式對兩組的干預措施進行評估？

8.如何定義應答率？

9.兩組間無應答率及其原因是否相同？

10.是否使用了適當的統計分析？

11.是否由于干預相關因素在病例和對照間的過度匹配而影響分析？

四、病例系列研究

產品用于一系列患者并報告了結果，未設立對照組。

有助于形成數據評估標準的問題包括：

1.病例系列是否為相關人群的代表性樣本？

2.是否明確了入選及排除標準？

3.所有受試者是否在相似的疾病病程進入研究？

4.隨訪時間是否足以對重要事件進行觀察？

5.是否對使用的技術進行了充分說明？

6.是否使用客觀標準或在盲態下對結果進行評估？

7.如進行子系列間比較，是否對系列以及預后風險因素的分布進行了充分說明？

附件6

參考評估方法

很多方法可用于臨床數據的評估及權重分配。表1、表2中給出了可能使用的評估標準舉例，可按順序使用這些標準，并為適用的數據集分配權重。表1列明的數據適宜性標準雖然適用于所有醫療器械，但實際使用的方法將根據產品的不同而有所不同。

臨床評價人員需根據數據來源類型對數據集進行分類，系統考慮最有可能影響結果解讀的因素（表格2）。臨床評價人員需在一定范圍內確定哪一類問題對產品特征、研發歷史以及預期臨床使用更為重要。以下舉例中使用的標準聚焦于較高風險產品可能關注的問題，如產品特征、結果評價方法、隨訪時間和完成情況以及結果的統計和臨床意義等。

以下示例中，使用分配權重的方法來評估數據集對證明產品安全性、臨床性能和/或有效性的貢獻。當某一數據集擁有的一級分級越多時，其提供的證據的權重就越大，但并不建議將各類情形的相對權重相加構成總分。

表1 適宜性評估標準舉例

表2 數據貢獻評估標準示例

第三部分：臨床試驗

一、概述

（一）臨床試驗的定義

臨床試驗被定義為，為評價醫療器械的安全性、臨床性能和/或有效性，在一例或多例受試者中開展的系統性的試驗或研究。

（二）臨床試驗的目的

臨床試驗旨在評價產品在其適用范圍或特定適應證下的安全性、臨床性能和/或有效性。

（三）如何開展臨床試驗

《醫療器械臨床試驗質量管理規范》規定了開展臨床試驗的相關要求。臨床試驗必須考慮臨床數據收集的科學原則以及圍繞受試者使用的公認倫理標準。

二、范圍

本部分旨在以下方面提供以下指導：

（一）何時需開展醫療器械臨床試驗，以論證產品對相關安全和性能基本原則的符合性；

（二）關于醫療器械臨床試驗的一般原則。

鑒于醫療器械及其風險的廣泛多樣性，本部分不為特定醫療器械的臨床試驗提供全面的指導。  

本部分是醫療器械臨床評價通用指導原則體系的一部分，與《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》《醫療器械臨床試驗設計指導原則》《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》等文件相互引用。

本文件適用于醫療器械，不適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑。

三、是否需開展臨床試驗的一般原則

（一）何時需開展臨床試驗

當其他數據來源（如非臨床測試、已有臨床數據等）不能論證產品對于安全和性能基本原則的符合性時（包括安全性、臨床性能和/或有效性，以及受益/風險比的可接受性）時，需要開展臨床試驗。開展臨床試驗時，獲得的數據用于產品臨床評價過程且為臨床證據的一部分。

考慮是否需要開展臨床試驗時，需考慮對于特定產品在其適用范圍下，是否存在需在臨床試驗中解決的安全性、臨床性能和/或有效性的新問題。通常，此類問題更多見于高風險和/或新型醫療器械。

新技術要求的臨床試驗數據，對于成熟技術可能是不需要的。在沒有識別出新的風險，且適用范圍未改變的情形下，對于成熟技術，原則上，已有的臨床數據（如已發表的文獻、臨床經驗報告、上市后報告和不良事件數據等）可能已可充分確認其安全性、臨床性能和/或有效性。

（二）是否需要開展臨床試驗的主要考慮因素

1.識別需臨床數據支持的安全和性能基本原則（例如，特定的安全性、臨床性能、受益/風險的可接受性）;

2.風險管理活動有助于識別需要的臨床數據，以解決現有信息（如產品設計，臨床前和材料/技術評價，相關標準的符合性，說明書和標簽等）未能完全解決的剩余風險和臨床性能方面的問題。

3.臨床評價將論證哪些臨床數據可通過文獻檢索、已完成的臨床試驗（包括在其他監管區域產生的臨床數據）、臨床經驗或同品種醫療器械的臨床數據提供；當數據不可獲得或不足以論證產品對安全和性能基本原則的符合性時，哪些臨床數據需從臨床試驗中產生。同品種醫療器械臨床數據的可比性和充分性需仔細檢查。

是否需要開展臨床試驗的主要考慮因素見圖1，具體要求可參考《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》。

*符合性能標準可能可充分論證產品對醫療器械安全和性能基本原則的符合性

圖3 是否需要開展臨床試驗的主要考慮因素

四、臨床試驗設計的一般原則

臨床試驗的開展基于臨床評價過程的結果；遵循適當的風險管理程序，以避免不合理的風險; 遵守所有相關的法律和監管要求;進行適當的計劃，實施，分析和報告; 遵循適當的倫理原則。臨床試驗設計（包括試驗目的和統計學考慮），旨在解決剩余風險和臨床性能等方面的問題提供臨床數據?？赡苡绊憯祿蟮囊蛩匕ǖ幌抻谝韵聝热荩寒a品類型和/或監管分類；新技術/相關經驗；臨床應用/適應證；產品與人體的接觸方式（如表面接觸、植入）；產品使用的固有風險（如與手術相關的風險）；說明書和標簽中的相關信息；組成材料或成分；疾病過程（如嚴重程度）和正在接受治療的人群；人口學、地理和文化方面的考慮（如年齡、種族、性別等）；產品失效的潛在影響；產品與人體接觸時間；產品預期壽命；可用的替代治療和現行的治療標準；倫理考量。

（一）臨床試驗方案的考慮因素

試驗方案中需要考慮的因素包括明確的試驗目的、受試者及其他試驗參與人員風險的最小化、不良事件的定義和報告、研究終點、適當的受試者人群、偏倚的最小化（如隨機化、盲法、分配隱藏）、混雜因素的識別（如合并治療、并發癥）、選擇適當的對照（如陽性對照、假手術、歷史對照）、設計類型（如平行、交叉、隊列研究）、比較類型（如優效、非劣效、等效）以及隨訪時間和監查等。

試驗設計時，需基于科學合理的原則和方法，前瞻性地規定統計學要求。制定統計計劃需考慮以下因素：臨床相關終點、分析人群、統計顯著性水平和把握度、樣本量計算和依據、分析方法、潛在混雜因素的管理、多重控制和錯誤概率的調整、缺失數據（包括脫落數據）以及未使用數據和虛假數據的處理、偏離原始統計分析計劃的處理程序、考慮學習曲線問題（如適用）、中期分析的規定（如適用）、亞組分析的規定（如適用）。試驗設計需確保其統計分析結果具有統計學意義及臨床意義。臨床試驗設計的具體要求可參考《醫療器械臨床試驗設計技術指導原則》。

開展多區域臨床試驗，可促進醫療器械研發效率的提高，從而促進醫療器械盡快在全球多區域上市。多區域臨床試驗設計，需細致考慮可能影響試驗結果的區域間差異。

（二）臨床試驗的實施

開展高質量臨床試驗，需符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》等法律法規，確保受試者保護、數據的真實性、完整性、可追溯性以及數據可被用于產品安全和性能基本原則的符合性論證。

（三）臨床試驗報告

臨床試驗報告需包括試驗結果，其構成臨床數據的一部分，納入臨床評價報告，以論證產品對安全和性能基本原則的符合性。

五、臨床試驗的倫理考慮

按照《赫爾辛基宣言》和《臨床試驗質量管理規范》的倫理原則，保護受試者權利、安全和福利，是臨床試驗應遵循的一般原則。

基于可生成新數據并回答當前知識體系尚未回答的、特定安全性、臨床性能和/或有效性問題，做出開展臨床試驗的決定，在倫理上具有重要意義。保護受試者免于不必要或不適當的臨床試驗需與保護公眾健康的需求相平衡，即需在確有需要時開展臨床試驗。然而，在任何情況下，都需注意確保通過科學及符合倫理的試驗過程獲得必要的數據，臨床試驗不應將受試者暴露于不適當的風險。受試者的權利、安全和受益至關重要，適當的試驗設計和實施是生成有意義的數據的基礎。

六、定義

終點：臨床試驗中提供安全性、臨床性能和/或有效性證據的指標。

多區域臨床試驗：按照同一方案在一個以上區域開展的臨床試驗。

區域：某一地理區域、國家或監管區域。

監管區域：醫療器械監管要求相同的國家組成的區域。

剩余風險：實施風險控制措施后仍存在的風險。

風險管理：將管理政策、流程和實踐系統應用于對風險的分析、評估、控制和監測。

七、參考文件

（一）IMDRF/GHTF文件

[1] GHTF SG1/N011:2008 Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices （STED）.

[2] GHTF SG1/N029:2005 Information Document Concerning the Definition of the Term “Medical Device”.

[3] IMDRF GRRP WG/N47 FINAL:2018Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices and IVD Medical Devices.

[4] GHTF SG1/ N78:2012 Principles of Conformity Assessment for Medical Devices.

[5] IMDRF/GRRP WG/N52 FINAL:2019 Principles of Labeling for Medical Devices and IVD Medical Devices document when released.

[6] IMDRF MDCE WG/N55FINAL:2019Clinical Evidence – Key definitions and Concepts

[7] IMDRF MDCE WG/N56FINAL:2019Clinical Evaluation.

（二）國際標準

[8] ISO 14155:2020 Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice.

[9] ISO 14971:2019 Medical devices -Application of risk management to medical devices.

（三）其他參考文獻

[10] World Medical Association – Declaration of Helsinki - Ethical principles for medical research involving human subjects.