臨床試驗不良事件的相關性判定

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　　不良事件相關性判定，基于什么原則來考慮？參考研究者手冊？去激發、再激發？
　　七分、六分、五分、二分...為什么相關性判定的分級方式不同， 哪一種才是權威的？
　　眾多相關性判定方法如何來分類，哪一種適合用到方案中？I期試驗也適用嗎？

　　本篇文章中，你可以：
　　1.了解不良事件相關性判定的宗旨、原則和分類
　　2.了解國際和國內權威和常用的相關性判定方法
　　3. 了解基于原理的判定方法分類及I期試驗的考量

　　01 相關性判定概述

　　臨床試驗過程中，規定報告時限內的不良事件（AE, Adverse Event），只要符合不利的醫學事件，包括癥狀體征、疾病或實驗室檢查異常等，無論是否與試驗藥品存在合理的可能性（即藥物不良反應ADR,Adverse Drug Reaction），均需要報告。

　　研究者需在報告AE時提供和試驗藥物的相關性判斷，這將是評價與藥物相關的不良事件發生率， 導致停藥/死亡的AE發生率等試驗關鍵信息的依據，也是評價一個治療方案獲益/風險的重要考量。

　　盡可能真實、合理的相關性判斷，就成為保證試驗質量的重要一環。

　　不良事件相關性判定過程中，經常存在缺少足夠明確依據、值得討論的情況。那應該從什么宗旨和原則出發，基于什么判定方法考慮呢？

　　（1）相關性判定的宗旨：基于方案

　　臨床試驗中安全信息的收集與評價遵循法規，基于方案，參照研究機構的SOP要求執行。

　　研究者審閱方案時，可以與申辦方就不良事件相關性的判定方法進行溝通。方案審閱完成并經倫理委員會通過，則評價過程需要嚴格按照方案的定義進行不良事件的相關性判定。

　　（2）相關性判定的原則：Hill準則

　　判斷不良事件與試驗用藥的相關性，目前應用較為廣泛的原則是Hill準則。

　　英國 Austin Bradford Hill 爵士于 1965 年在一個關于環境和疾病的開創性報告中描述的用于因果關系評價的準則，包含9項細則：關聯的時序性、一致性、強度、特異性、生物梯度、實驗支持、合理性、連貫性、類比。

　　其中最重要的就包括：
　　1.時序性（temporality）：合理的時間關系是判斷相關性的首要條件。相關的AE應發生于用藥后合理的的時間間隔，符合藥物動力學和疾病病理學知識，否則不能假設因果關系。
　　2.一致性（consistency）：與藥物已有的信息一致。不同地區、不同人群、不同時間暴露在同一因素下可觀察到同樣的事件發生，如參考研究者手冊。
　　3.特異性（specificity）：考慮混雜因素導致的可能性?；A和伴隨疾病的異常，合并藥物的相互作用，以及其他診療過程的影響。
　　4.強度（strength）與生物梯度（biological gradient）：疾病與暴露因素之間關聯程度的大小，以及劑量反應關系。通過去激發（dechallenge）與再激發（rechallenge）試驗，觀察停藥與減量后臨床事件是否繼續存在、減輕或消失，再次用藥后臨床事件是否復現，以此支持試驗藥物和不良事件的相關性。

　　除此之外，從發病機制上建立因果關系的合理性（plausibility），與現有理論和知識的連貫性（coherence），以及實驗支持（experimental support）和類似藥物的類比（analogy），都可作為判定相關性的依據。

　　Hill準則中，除了時序性必須滿足以外，其他細則滿足的越多，因果關系成立的可能性越大。

　　（3）相關性判定方法的分類

　　相關性判定原則的基礎之上，目前已經建立了幾十種不同的相關性評價方法。

　　根據相關性判斷的分級方式，可大致分為：
　　1.七分法：肯定?很可能?可能?可疑?不相關?待評價?無法評價 / 判斷；
　　2.六分法：肯定?很可能?可能?可疑?待評價?無法評價 / 判斷；
　　3.五分法：肯定相關?很可能相關?可能相關?可疑/可能無關?不相關/不可能；
　　4.二分法：相關?不相關。

　　根據相關性評價應用的不同基本原理，判定方法可以分為三類：專家判斷法，標準化算法以及概率化法三類。有興趣了解的話，將在第三部分擴展介紹。

　　02 判定方法介紹

　　不同的判定方法，在應用的原則以及分級方式上有所不同。目前應用較多的判定方法為六分法和五分法。下面分別介紹國際和國內最權威和廣泛使用的評價方法。

　　（1）六分法：WHO-UMC 及中國ADR工作手冊

　　WHO-UMC評定法

　　WHO國際藥物合作中心，又稱烏普薩拉監測中心（UMC，Uppsala Monitoring Center），是全球性的藥物安全性組織。其推薦的WHO-UMC評定法是目前全球最普遍應用的相關性判定方法。

　　UMC法將相關性分成6級，包括肯定（certain）、很可能 （probable/likely）、可能 （possible）、不可能（unlikely）、待評價（conditional/unclassified）、無法評估/分類（unassessible/unclassifiable）。

WHO-UMC評定法的分級及評價標準

　　藥品不良反應報告和監測工作手冊

　　參照WHO-UMC評定法，中國監管機構權威的判定方法來自《藥品不良反應報告和監測工作手冊》，于2005年頒布，2012年進行了修訂。

　　工作手冊的關聯性評價與WHO-UMC一樣分為肯定、很可能、 可能、可能無關、待評價、無法評價6級。

　　其相關性判定方法遵循5條原則：
　　1. 用藥與不良反應事件的出現有無合理的時間關系？
　　2. 反應是否符合該藥已知的不良反應類型？
　　3. 停藥或減量后，反應是否消失或減輕？
　　4. 再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應事件？
　　5. 反應事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋？

　　其中1體現了Hill準則的時序性，必須要滿足；2通過已知反應體現一致性;3、4通過去激發和再激發體現了生物梯度，5則通過排除其他原因體現了特異性。

　　根據5條原則，其相關性分級判定如下表：

工作手冊的相關性分級判定

　　六分法中存在待評價意為需要補充資料。當客觀原因無法獲得進一步信息，缺項太多、資料無法補充，才選擇無法評價。

　　（2）五分法：Karch和Lasagna 及 原衛生部評定法

　　在新藥注冊試驗中常要求對AE有一個明確的相關/無關判定以進行統計分析。

　　因此目前在臨床試驗中很多使用的是五分法。下面介紹國際和國內使用較多的五分法。

　　Karch 和 Lasagna 評定法

　　Karch和Lasagna評定法是經典的五分法，對后來相關性判定方法的發展有重要的影響。澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的評定方法也在此基礎上發展而來。

　　其中相關性分為肯定、很可能、可能、條件、可疑5級。

原衛生部評定法

　　在Karch 和 Lasagna 評定法的基礎之上，1994年原衛生部國家藥品不良反應監測中心制定了五分類的評定方法，在此稱為原衛生部評定法，考慮了不良反應發生的時序性、一致性、發生強度、特異性方面的因素。

　　五分法分級為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關。

　　其中肯定有關、很可能有關、可能有關作為相關的不良事件。

原衛生部評定法的相關性分級

　　03 擴展介紹

　　以上介紹的判定方法并不能解決所有的相關性問題。

　　依據標準化算法和依據概率論語言進行相關性判定的方法，克服了依靠主觀經驗的局限性。

　　I期試驗中面臨的特殊問題，也使得標準的六分法、五分法判定的應用存在局限。

　　（1）不同原理的判定方法分類

　　根據不同的評價方法的基本原理，主要可分為三類：

　　1.專家判斷（expert judgment）又稱全面評估法（global introspection）：基于目前該領域專家的知識和經驗進行評估而得出關于因果關系的結論。

　　2.標準化算法（algorithms）：通過半定量的方法對特定問題賦值，根據總分劃分因果等級。

　　3. 概率化法（probabilistic approaches）：運用概率論語言進行可疑AE因果關系評價。

基于原理的相關性判定分類及介紹

　　（2）I期試驗相關性判定

　　I期試驗尤其是FIH試驗， 常僅能參考臨床前毒理研究。由于種屬差異，而導致相關性評價的一致性依據有限。

　　單次給藥的試驗，不能通過減量、停藥以及再次使用的方法來觀察。很難通過強度和劑量反應關系來進行判斷。

　　對于I期試驗，目前缺少較為權威的AE相關性評定方法。

　　一致性和劑量反應關系依據缺乏的情況下，更依據Hill準則的其他細則，包括從機制、理論的合理性和連貫性，以及通過類比其他相似藥物來進行判斷，必要時可以召開專家討論會，對疑難病例再次評價。

　　04 總結

　　本次介紹了臨床試驗相關性評價的宗旨、原則以及判定方法及應用。

　　1、臨床試驗的相關性判定宗旨是依據審閱一致的試驗方案，判定基于Hill原則的9條細則，尤其是時序性、一致性、特異性和強度及生物梯度。

　　2、分別從國際和國內角度，介紹了目前權威的六分法：WHO-UMC 及中國ADR工作手冊方法，以及五分法：Karch和Lasagna評定法及原衛生部評定法。

　　3、擴展介紹了依據基本原理分類的三類方法：專家判斷法、標準化算法以及概率化法，以及I期試驗不良事件相關性判定的特別考量。

　　希望能有一點點幫助。

　　參考文獻：

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　　作者：文森特