如何選擇合適的臨床試驗CRO公司？優質CRO公司的評估標準

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　　自2014年10月1日，新的《醫療器械監督管理條例》（國令650號）施行以來，醫療器械監督管理的法規建設就進入了快車道，新的法規幾乎以超過每周一項的頻率快速推出，尤其是2016年6月1日施行的《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號），將對醫療器械申報前臨床試驗的關注推到了一個新的高度。NMPA總局以及北京、江蘇、上海等地方NMPA開展了一輪又一輪臨床試驗核查，退審了一批又一批因為臨床試驗真實性存疑的醫療器械申報項目。部分醫療器械生產企業也迫于壓力，主動撤銷了已申報的醫療器械項目。

　　新的《醫療器械臨床試驗質量管理規范》以及醫療器械臨床試驗現場核查實踐圍繞“真實、規范”的核心，考慮醫療器械臨床試驗特點的同時，對臨床試驗的通用技術與新藥臨床試驗要求保持一致。至此，藥物臨床試驗所要求的醫學、CRA、DM和statistician，醫療器械臨床試驗統統都要求。顛覆了對傳統醫療器械臨床試驗的認識，生產企業很難在企業內部去維持這樣一個龐大而專業的隊伍來從事醫療器械臨床試驗工作，這將大大增加生產企業的人力負擔；以往從企業內部抽調人員充實到臨床試驗一線的做法，在短時間內也難以奏效，甚至面臨巨大的風險。即使像美敦力這樣的醫療器械國際巨頭也選擇了臨床試驗外包，那么如何選擇一家適合自己的臨床試驗CRO公司呢？

　　如何選擇臨床試驗CRO公司？有哪些評估標準？

　　在一個醫療器械研發申報過程中，通常70%的費用和2/3的時間用于臨床試驗。因此，如何減少可以避免的失誤，在盡短的時間內獲得高質量的研究結果，這是醫療器械生產企業需要審慎決策的問題。如何正確選擇CRO公司進行合作顯得至關重要，因為這能為申辦者帶來成本控制，縮短上市時間，降低風險。那么，醫療器械生產企業應如何評估選擇CRO公司呢？

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　　CRO規模對臨床試驗質量至關重要！至關重要！至關重要！

　　臨床試驗是人才密集型行業，從專業角度，需要醫學、藥學、工程、數據或統計等各個專業人才；從流程角度，需要與NMPA、申辦方、與醫院機構、倫理、研究者溝通；從法規角度，醫療器械多中心臨床試驗普遍要求3家及以上臨床試驗機構；從質控角度看，需要有人設計、有人執行以及有人核查，即QC和QA。

　　另外，由于各種原因，目前臨床試驗CRO屬于人員高高高流動行業，臨床高管帶著團隊另立門戶的報道也時有發生。人員流動對臨床試驗質量影響是巨大的，如果CRO沒有堅定的核心隊伍、沒有足夠的后備力量，CRO承接的臨床試驗只有被耽擱、擱淺甚至爛尾的命運。

　　因此無論從哪角度看，不都是需要人??？沒有規模能行嗎？人！從！眾?。?！

　　那多少人才是合理的CRO規模呢？因為資源集約化的需要才產生了CRO這個行業，按照正規流程，一般承接10個項目以上，CRO才能達到盈虧平衡點，按照平均每個項目0.3FTE估算，CRO公司至少需要24人以上的專業隊伍。

　　即使CRO公司只承接一項臨床試驗，完善的流程至少需要1名醫學、1名PM 、3名CRA、1名數據、1名統計和1名QC8個人。由于醫療器械行業的歷史特點，很少有真正的醫療器械臨床試驗CRO，大都是注冊或體系代理公司兼臨床試驗CRO，總的業務人員在1-12人左右。宣傳做的很好，實際從事臨床的工作人員也就0-3人，還談不上分工和流程，更談不上質量和質控，為醫療器械注冊留下了巨大的隱患。

　　與規模相適應的，就要看CRO內部管理是不是規范，CRO的工作人員是不是積極向上，充滿正能量；CRO有沒有完整的SOP，有沒有常規培訓路徑；該CRO的人員流動性與行業流動性相比是偏高還是偏低，這從側面也能看到CRO的穩定性。所有這些才組成了一個健康的可持續發展的CRO組織。

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　　細分臨床試驗流程，包括醫學方案撰寫、醫學文件撰寫、臨床試驗監察和數據管理、統計分析，每個流程既相互獨立又緊密聯系，是有機整體。特別是醫學統計所占臨床試驗份額不大，卻是臨床試驗的靈魂。若CRO公司沒有能力開展全流程服務，通常把醫學和統計外包給其他CRO公司或XX師范大學，因為醫學和統計相對臨床監察等成本較高，嚴重增加了溝通成本，導致臨床試驗進度和質量無法控制。

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　　醫療器械臨床試驗CRO與醫療器械生產企業不同，需要在行業長久生存必須與醫院和申辦方以及NMPA保持良好的關系。CRO的口碑從哪來?

　　1. 來自CFDA
　　目前NMPA每次臨床試驗核查都會公布核查結果，牽涉到CRO的問題也會一并通報。在藥品722核查中，就披露了一些藥品CRO存在的問題；醫療器械臨床試驗核查，北京NMPA也披露了某北京CRO公司嚴重造假的事實。

　　2. 來自醫院
　　可以從該CRO合作的醫院，包括機構和科室了解該CRO的專業程度，對某項目的投入程度，以及對GCP原則的敬畏和遵守程度。

　　3. 來自申辦方
　　可以從與該CRO合作的企業客觀了解，CRO技術服務的價格、投入和專業程度。

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　　講了這么多，是不是直接選一個藥品CRO就萬事大吉了呢？No！No！No！醫療器械最大的特點就是品種繁多，原理多樣，有一二三類之分，有有源和無源之分，又有長期植入和短暫使用之分，有源又有聲光電之分，可能還沒有說全。不同的產品原理不一樣、使用方法不一樣、臨床評價不一樣，甚至是天壤之別。具有要看該CRO是否具備同類產品的操作經驗。

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　　把價格放到最后，因為只有滿足前三條之后，才能看價格，如果前三條不滿足，價格再低又有什么價值呢？但價格怎么看，又有講究。

　　1. 價格所包含的項目
　　一般來說，臨床試驗發生費用的地方包括三大塊：醫院費用、CRO費用和Pass-Through，首先要看是否包含這三塊費用，然后具體再看這三塊費用里是不是全面。醫院費用至少要包括倫理審查費、病例觀察費、檢查費、質控費、牽頭費，少數醫院還有其他費用；CRO的費用至少包括臨床前中后各個部門各個部分的人工費、差旅費；Pass-Through費用至少包括專業打印、臨床前中后會議以及SMO費用。
　　目前醫療器械臨床試驗CRO不正之風較盛，比較常見的是先報一份項目不全但很低的價格，企業簽署合同后，對申辦方加價，加價理由通常是，報價里不含醫院的檢查費、CRO的差旅費以及Pass-Through的SMO費。加價幅度少則40萬，多則上百萬。此時企業再去改換CRO成本太高、為時已晚。

　　2. 價格預算的依據
　　人之常情，企業會先預計項目總價，其實臨床試驗項目的預算看完價格之后，更要看臨床方案或者摘要以及CRO的操作方案。對價格有比較重要的影響項目：
　　1） 病例數，病例數一方面關系到臨床試驗方案的科學性，同樣關系到臨床試驗的價格。病例數是根據方案主要療效指標依據樣本量估計公式計算而得。一些小CRO公司根本不查文獻、也沒有自己統計人員，拍腦袋隨便定了一個病例數，為了拿下項目，更多的是偏低。
　　2） 隨訪次數和時間，這直接決定了臨床試驗的價格。這必須建立充分的醫學調研之上，時間太長，成本太高，脫落率風險也會增加；時間太多，沒有體現產品的特點，審評延長隨訪時間，臨床也相當于白做。
　　3） 臨床試驗所投入的人員，一是為這個項目投入人員的數量，二是為這個項目投入的人員的質量。二者都很關鍵。正如前文所述，一些公司大部分精力在注冊和體系上，本身就只有0-3人從事臨床，1個臨床項目也是這3人，10個項目也是這3人，完全靠天吃飯。質量主要看1年經驗還是2-3年經驗。不同的人員和不同的質量，價格自然相差很大。
　　4） 臨床試驗周期。CRO預計多長時間能完成該項目，時間要求越高，所需的費用就會越大，對CRO的要求也會越高。而且，這也是企業的重要關注點，但是，這里必須強調的是，希望企業不要對周期有太理想化的要求，CRO也不要做放衛星式的空的承諾。這是對雙方負責的一種方式了。通常的臨床試驗的周期是由入選時間+隨訪時間+前期準備和后期結題時間組成，如何加快，取決于產品的成熟度，風險大小以及多方共同配合，企業切忌不要有交給CRO就完事了這樣的想法，多方配合是決定性的因素。如果是高風險新產品，還應該考慮FIH試驗以及可行性試驗部分的需求，否則，會存在較大的審評駁回的可能性。

　　綜上，在相同病例數、隨訪時間、人員質量以及臨床周期下，才能客觀的對價格進行比較。當然也要考慮企業自己的預算以及對時間的要求，最終選擇合適的CRO。

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