談談臨床試驗方案中倫理設計的要點

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　　臨床試驗方案設計包括醫學設計、倫理設計、統計設計、試驗管理設計4個方面。倫理設計應遵循《赫爾辛基宣言》、國際醫學科學組織委員會《人體生物醫學研究國際倫理指南》和我國《藥品臨床試驗管理規范》的原則，使受試者的尊嚴、權力、安全和健康得到保證。臨床試驗方案的倫理設計應考慮以下原則：

　　1、研究總體設計的倫理問題

　　（1）研究依據：研究應符合公認的科學原理并有充分的相關科學文獻作為依據。

　　（2）研究對象：受試者的納人與排除標準與試驗干預措施的效應相符。

　　（3）樣本量：樣本量計算和用最少的受試者人數獲得可靠結論的可能性。樣本數太小而不能獲得有效結論，將使受試者受到風險或不便而毫無益處。

　　（4）隨機：隨機分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機化對照試驗中的試驗干預措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果。

　　（5）盲法：雙盲設計試驗的受試者需承擔當治療需要試驗治療信息時也許不能應需要及時提供給主治醫師的風險。

　　（6）對照的選擇：通常從安全、有效的治療方法中選擇當前最好的方法。安慰劑對照是基于：①目前缺乏有效的替代治療措施。②安慰劑治療僅伴隨較小的風險，僅在生理測量上產生一個小的差別，如血清膽固醇輕度增加；或延遲治療或不治療僅導致暫時的不適，并沒有嚴重不良后果。③當陽性對照不能產生可靠結果時，使用安慰劑不會增加受試者任何嚴重的、或不可逆損害的風險。

　　（7）中止試驗：在試驗過程中如果發現風險超過潛在的益處，或者獲得陽性有益結果的確鑿證據，應中止試驗。

　　2、受益與風險和不便

　　（1）預期的受益：受試者在研究期間將獲得醫生特別的監護和免費的醫療；將提前獲得有臨床應用前景的、將來可能被食品藥品監督管理部門正式批準上市的新藥治療，特別是試驗藥物具有已上市藥品不具備的某些治療特點。I期、Ⅱ期臨床試驗，一般認為試驗藥物沒有把握給受試者提供直接受益的前景。

　　（2）可能的風險：①試驗藥物已知或未知的不良反應。②安慰劑對照伴隨不治療或延遲有效治療的風險。③隨機對照試驗的受試者被分配至可能被證明療效較差的治療。

　　（3）不便：參加試驗所花費的時間、交通、飲食控制與活動受限等。

　　（4）風險最小化設計：權衡預期的受益與風險和不便是否合理，任何風險的大小應根據其潛在臨床療效來評價。①建立不良事件的監測系統：指定專人或成立獨立的數據和安全監查委員會，負責監控研究數據，保護受試者避免以往未知的不良反應，避免不必要地長時間接受療效較差的治療。②針對可能的風險制訂醫療對策，如對可能發生的不良反應的處理方案與程序，允許在無法忍受的癥狀發生時改用陽性治療，研究者有權根據自己的判斷中止該病例的臨床試驗等措施。③當研究性治療的作用機理與標準治療不同時，可在標準治療基礎上，加上試驗治療和安慰劑。這類研究的特定場合是：已知標準治療可以減少死亡率或不可逆損害的發病率，停止一個公認有效的治療可能導致進行性的殘疾，難以忍受的不適，或兩者皆有，但試驗采用標準治療作陽性對照則難以實施，或難以做出解釋時。④盲法試驗應制定允許破盲的機制，以便在試驗過程中受試者的狀況惡化或發生副作用而需要醫療干預時揭示特定受試者接受的是何種治療。

　　3、招募受試者

　　（1）受試者的人群特征：選擇受試者人群應遵循負擔和利益公平分配的準則。邀請弱勢個體（老人、兒童、妊娠期婦女、智力或行為障礙以及等級群體中處于下級或從屬地位的成員等）作為受試者的特殊理由，以及保護他們權力和健康的措施。

　　（2）招募受試者的方式與程序：招募受試者可通過廣告，或布告的方式發布有關信息——有意向者報名——閱讀“研究簡介”——志愿者體檢篩選——合格者簽署知情同意書——入選受試者隨機分組——臨床試驗。

　　4、受試者的醫療和保護

　　（1）醫療服務：研究者負責受試者的醫療服務，做出與臨床試驗相關的醫療決定。受試者參加臨床試驗可得到免費醫療（如試驗藥物、理化檢查、門診掛號、額外或延長的住院、不良事件的醫療等）。研究結束后若繼續為受試者免費提供試驗治療的方式與時間。如果試驗治療無效，免費獲得常規治療的安排。受試者自愿退出時，可供選擇的治療措施。嚴重不良事件應急處理預案。

　　（2）補償：受試者因參加臨床試驗發生的收入損失、交通費及其他開支可得到適當的補償，如提供現金、禮物、或免費的服務或設施；尤其是那些不能從研究中直接受益者（如健康受試者），也可因帶來的不便和花費的時間而被付給報酬或得到其它補償。然而，報酬不應過大，或提供的醫療服務不應過多，否則誘使受試者冒過度的風險或不是根據他們自己的最佳判斷而自愿參加試驗；也可能誘使受試者隱瞞那些使他們喪失受試者資格的信息。受試者因與研究有關的原因，如研究藥品不能接受的副作用，或因健康原因退出研究，應作為完成全部研究而獲報酬或補償。受試者因其他理由退出研究，應按參加工作量的比例而付給報酬。因受試者故意不依從而必須從研究中淘汰，研究者有權扣除其部分或全部報酬。

　　（3）保險與賠償：與研究有關的傷害、致殘或死亡的賠償的安排，研究者和臨床試驗機構負責提供醫療，申辦者負責承擔治療的費用及賠償。申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，應向研究者提供法律上與經濟上的擔保，但由醫療事故所致者除外。針對風險的賠償，申辦者應尋求無需過錯舉證的適當的保險。

　　5、受試者隱私的保護

　?。?）只有參與臨床試驗的研究人員和監查員才可能接觸到受試者的個人醫療記錄，他們將簽署的研究者聲明或保密承諾中包括保密內容。倫理委員會與藥品監督管理部門有權視查臨床試驗記錄。

　?。?）數據處理時將采用數據匿名的方式，省略可識別受試者個體身份的信息。若參加臨床試驗（如艾滋病、陽痿等）可能使受試者受到社會歧視，醫療記錄應采取安全編碼等措施，保守可識別病人身份的信息。

　?。?）負責保存受試者試驗記錄的臨床試驗機構與申辦者的資料檔案室應建立嚴格的安全保密措施。

　　6、知情同意

　　（1）知情同意的過程：研究者應采用受試者或其合法代表能理解的語言和文字，說明有關臨床試驗的詳細情況，包括試驗目的、試驗程序、可能的受益和風險、受試者的權利和義務等，使受試者充分理解并有充分的時間考慮、所提問題均得到滿意答復后表示同意，并簽署知情同意書。每一例病人簽署知情同意書時醫生要將自己的聯系電話留給病人，以便病人在出現病情變化時能夠隨時找到醫生。簽署知情同意書的責任人是研究者。

　　（2）重新獲取知情同意：研究的條件或程序發生了顯著的變化，或得到了可能影響受試者繼續參加研究意愿的新信息，如從該研究或其他途徑發現了有關試驗藥物非預期的風險或嚴重的不良反應，或替代產品的新信息，應及時告知受試者這些信息，重新獲取受試者的知情同意。長期研究項目，即使該研究的設計或目標沒有變化，也要按事先確定的時間間隔重新獲取知情同意。

　　（3）避免脅迫和不正當影響：患者擔心拒絕參加研究可能損害醫患關系，醫生/研究者必須保證不論他們決定參加研究與否，都不會影響醫患關系，必要時應由一個中立的第三方來獲取知情同意。任何形式的脅迫都使知情同意無效。

　　（4）知情同意的例外情況：因急診情況無法取得本人及其合法代表知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗干預措施有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，應在試驗方案中確定符合研究條件疾病的人群，說明接受這些對象的方法，并事先取得倫理委員會批準。

　　7、倫理審查

　?。?）多中心研究可通過各中心間達成的協議，各中心均接受組長單位倫理委員會的審查結論開始試驗。

　?。?）對研究方案或知情同意書的任何修改，可能影響受試者的權益或研究的實施，需再次報請倫理委員會批準后實施。

　?。?）臨床試驗中發生任何嚴重不良事件，各中心倫理委員會應及時審查，提出書面修改意見，包括有充分的權力中止試驗，并通報組長單位和申辦者，供其考慮和做出相應的行動，以確保所有其他受試者都能得到保護，各中心的研究都將有效。

　　8、研究結果的報告

　?。?）合同規定誰擁有發表研究結果的權力，并強制規定報告研究結果的文稿要與主要研究者一起準備、并服從主要研究者的意見。

　?。?）在陰性結果的情況下，通過公開發表或向藥品注冊當局報告的途徑，以保證可以得到這類結果。

　?。?）可能被認為不適合發表研究發現的情況，如流行病學、社會學或遺傳學研究的發現可能對社會、或人群、或以種族或民族定義的群體的利益帶來風險。

　?。?）每位受試者將被告知與他們自身健康狀態有關的任何發現。研究完成后，受試者將被告知研究發現的方式。

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