臨床試驗中缺失數據的預防與處理

?

　　缺失數據是臨床試驗中常見但又不可避免的一個問題。缺失數據不僅會降低試驗的把握度，還會給試驗結果帶來偏倚。因此，一方面可以在統計分析中采用合適的缺失數據處理方法，另一方面要特別注意盡可能預防缺失數據的產生。其中，缺失數據的預防應當是第一位的。從數據的角度來講，首先，應在方案設計、數據采集和數據核查的各個階段，采取合理措施提高受試者的依從性，減少不必要的數據缺失；其次，對于確認發生的數據缺失，應詳細記錄缺失數據產生的原因，這對于判定數據缺失的機制和選擇合適的缺失數據處理方法（例如，前一次觀察數據向后結轉、多重填補和重復測量數據混合效應模型等）具有非常重要的作用。

　　缺失數據在臨床試驗中是非常常見且不可避免的。它一般是由于受試者在試驗中失訪、依從性差、不良事件、缺乏療效等原因提前退出試驗而造成，也可能是因為采集標本或測量中的問題，如疫苗臨床試驗中因采取的血液樣本過少而未能檢測到有效的抗體滴度值所造成的療效指標缺失等。缺失數據不僅會降低試驗的把握度，而且會給試驗結果的評價帶來偏倚。因此，一方面，在數據統計分析時，采用適當的統計分析方法提高試驗的檢驗效能，減小因缺失數據所帶來的研究偏倚，以客觀評價藥物的療效；另一方面，更為重要的是，在臨床試驗的執行和數據管理過程中，應注意缺失數據的核查，提高數據質量，盡量減少不必要的數據缺失。

　　1缺失數據的類型和機制

　　臨床試驗中受試者一般會經歷多次訪視進行有效性和安全性評價，若受試者因在試驗期間脫落造成該受試者在某個訪視時間點之后的所有數據均未觀察到，這種形式的缺失數據為單調缺失。但若受試者僅是在某次訪視時間點失訪或因標本檢測等原因造成的某次訪視時間點的數據未能觀察到，但該時間點之后仍會得到有效的觀察結果，將這種缺失數據形式成為非單調缺失。圖1中描述了這兩種類型的缺失數據。其中，單調缺失是臨床試驗中最常見的一種缺失數據形式。一個臨床試驗中會出現單調缺失和非單調缺失兩種形式的缺失數據同時出現，但是一般以單調缺失數據為主。在數據疑問中，應特別注意非單調缺失的數據，這些數據很有可能是由于研究者或監察員的疏忽而漏填，對于這種情況務必要及時修正，減少缺失數據的比例；對于不能補充的缺失數據，則要說明造成數據缺失的原因。

　　根據缺失數據產生的機制和原因，Little和Rubin把缺失數據分成了三種。完全隨機缺失是指缺失數據的產生完全獨立于可觀察到和不可觀察到的數據，如因受試者遷居所造成的失訪脫落。MCAR往往是與臨床研究本身不相關的，這種缺失發生的比例不會依賴于受試者的特點。它會造成試驗檢驗效能的降低，但是理論上不會給試驗結果帶來偏倚。因此，僅對MCAR而言，數據分析中可以僅對已觀察到的數據進行統計分析。隨機缺失是指缺失數據的產生獨立于不可觀察到的數據，但會與可觀察的數據有關，這些可觀察到的數據包括反應變量以及性別、年齡等協變量，因此，這種缺失數據也被稱為協變量依賴的隨機缺失或反應變量依賴的隨機缺失。例如，受試者在試驗中因不良事件或缺乏療效脫落而造成的缺失就屬于這一類型的缺失數據。對包含MAR的數據分析中，需要考慮數據缺失與已觀察數據的相關性。非隨機缺失是指缺失數據的產生不僅與已觀察的數據有關，而且可能與某些未知或不可觀察的數據有關。例如，意外死亡、因其他原因造成的身體健康問題造成的脫落等屬于這一類型的數據缺失。MNAR的處理較為煩瑣，統計分析中要給定數據缺失過程的概率分布，考慮數據觀測過程和缺失過程的聯合概率分布。由此可見，缺失數據的不同機制和它的處理方法是息息相關的。因此，在臨床試驗的統計分析中，需要首先明確缺失數據的產生原因和機制，才能采用合適的缺失數據處理方法，減小由缺失數據帶來的試驗結果偏倚；而關于數據缺失產生原因的明確，則需要數據管理人員和監察員等幫助。

　　2臨床試驗中缺失數據的預防

　　雖然缺失數據可以在統計分析中采用一定的統計模型對它所帶來的偏倚進行校正，但是由于缺失數據的存在，終究還是無法知道試驗真正的處理效應大??；而且如果試驗中缺失數據的比例過高，那么它所估計的試驗結果的可信度也會很低；最后，缺失數據處理的統計方法也不是萬能的，特別是對于MNAR的缺失數據，目前尚沒有很好的方法對它所帶來的影響進行校正。因此，在臨床試驗中，最重要的是能夠在試驗的執行過程和數據管理中盡可能地預防缺失數據的產生。缺失數據的預防首先需要在試驗方案的制定中就盡可能的預防缺失數據的產生。另一方面，在試驗過程中，需要從試驗的監察、數據采集和數據核查等多個方面入手，減少可避免的缺失數據。

　　2.1臨床試驗監察

　　在試驗方案的設計中，需要考慮如何提高受試者的依從性，減少受試者的脫落，以減少缺失數據的產生。一般情況下，在方案設計中可以考慮以下幾個方面。

　　2.1.1主要療效終點的選擇和明確

　　主要療效終點是臨床試驗中評價藥物有效性的關鍵。它包含了兩層意思：評價療效的主要指標和評價療效的主要時間點，療效終點本身也包含了時間的概念。因此，在方案設計選擇療效終點時也必須考慮這兩個方面。第一，在療效評價的主要指標選擇中，不影響試驗療效評價的科學性的前提下，應當考慮該療效評價指標測量的難易、倫理學和經濟性等方面的問題。例如，在治療失眠的藥物臨床試驗中，多導睡眠監測雖然是評價藥物療效的金標準指標，但是該指標的測量對于患者來講非常麻煩，且很多醫院并沒有多導睡眠監測儀的設備條件，這就會給患者的依從性和數據的測量帶來困難。因此，在某些治療失眠的臨床試驗中，可以在科學性允許的前提下采用匹茲堡睡眠質量指數等作為主要療效評價指標，同時在所有受試者中選擇部分患者進行多導睡眠監測的評定，以防止主要療效評價指標的大面積缺失，也可以提高患者的依從性。第二，注意療效終點的時間概念。臨床試驗中患者的長期隨訪是很困難的，因此，試驗療程在不影響試驗的科學性的條件下應當盡可能的縮短，以提高患者的依從性。同時，試驗方案的療程應當結合療效指標和試驗的具體情況靈活設計。以治療活動性十二指腸潰瘍的臨床試驗為例，一般希望在治療前、治療2周和4周時評價主要療效指標內鏡下十二指腸潰瘍愈合率，但是內鏡檢查會給患者帶來很大的痛苦，內鏡檢查次數的增多會給患者的依從性帶來一定的影響，因此，為了提高患者的依從性和考慮藥物的預期療效，方案規定治療2周內鏡檢查潰瘍痊愈的患者即可以提前結束試驗，不必再進行治療4周檢查，并采用治療結束時內鏡下十二指腸潰瘍愈合率作為主要療效終點，而不是治療4周內鏡下十二指腸潰瘍愈合率，盡可能的減小患者的負擔，也可以減少主要療效終點數據的缺失。同時，主要療效終點必須在試驗方案中明確指出，這是因為它是試驗療效評價的關鍵，也是試驗執行過程中監察和數據管理中數據核查的重點。只有它在方案中明確說明，數據管理人員才可以根據方案中描述的主要療效指標和主要評價時間點撰寫數據核查計劃，實施數據核查，減少主要療效終點的缺失，提高數據質量，保證試驗的療效評價。

　　2.1.2數據采集的標準操作規程

　　在某些臨床試驗中，由于標本采集、數據測量等原因會無法采集療效數據或者采集到的療效數據不可用，從而造成療效數據的缺失。例如，疫苗臨床試驗常會由于收集的血液標本量過少或污染而無法測量抗體滴度水平；治療精神分裂癥臨床試驗中，由于研究者的詢問技巧等原因使患者不愿回答量表評分造成數據的缺失等。因此，在臨床試驗的方案設計階段，還要注意制定主要療效指標數據采集與測量的標準操作規程，并對研究者、監察員等相關人員進行培訓。特別是對于采用主觀量表作為主要臨床指標的臨床試驗，應當注意研究者溝通技巧和評分操作等培訓，可以提高患者依從性、減少缺失數據的發生，還可以提高不同中心采集數據的同質性。

　　2.1.3其他方面

　　試驗方案設計中需要從多方面考慮，在不影響研究科學性的前提下，采取合理的措施增加患者的依從性，減少缺失數據。例如，在疼痛臨床試驗中，特別是安慰劑對照的試驗，為了避免試驗中患者由于疼痛不可耐受而中止試驗，以致無法觀測治療結束時疼痛VAS評分，可以在方案中增加補救治療措施，允許患者在疼痛VAS評分達到一定程度時，補救性使用規定的止痛藥物，且服用止痛藥物的種類、劑量和療程必需符合方案規定且詳細記錄，這樣就能夠在一定程度上減少患者因疼痛難忍脫落的可能性，且通過對補救治療使用比例、劑量等的分析也可以避免補救治療措施對試驗評價科學性的影響。另外，試驗完成后也可以給患者進行補償治療，這不僅能增大患者在臨床試驗中獲益，更加符合倫理要求，而且會增加患者末次隨訪的可能性，防止患者脫落，減少數據缺失。此外，方案設計中還應當注意受試者人群的選擇，盡量選擇依從性高的受試者人群。例如，合并心臟、肝腎等嚴重疾病的患者，一方面從安全性考慮不適宜參加臨床試驗，另一方面，從數據的角度來講，這一類患者在試驗中因其他不良事件中途脫落的可能性很大，無法完成主要療效終點的觀測，因此，也應當盡量避免這一類人群的入選。

　　2.2數據采集和數據檢查

　　試驗執行過程中的數據采集和數據核查是臨床試驗中減少缺失數據的另一個重要環節。從數據管理的角度來看，在數據采集和數據核查中應當考慮以下幾方面問題。

　　2.2.1選擇合適的EDC等數據采集工具

　　在電子數據采集的環境下，EDC系統是進行數據采集的主要平臺。從數據的角度來講，EDC系統的選擇需要注意幾個問題。首先，數據核查功能是EDC系統必不可少的。除能夠滿足數據管理員邏輯核查和數據質疑的功能外，數據錄入過程中應當即可以進行實時核查，對主要療效終點的漏填及時發出確認提醒信息，從數據源頭上防止不必要的數據缺失。其次，良好的EDC系統應該具備受試者的隨訪提醒功能，即在受試者的下次隨訪前2～3天內，系統可以向研究者發出提醒受試者的下一次隨訪，以便研究者提前聯系受試者按時隨訪，防止受試者因忘記而在訪視時間點失訪的可能性，保證數據的完整性。最后，友好的系統操作界面也是EDC系統所必需的。不論是數據錄入、數據質疑還是疑問解答等數據管理的各個環節，EDC系統的操作界面最好要符合臨床研究者和數據管理員的操作需求和習慣，減少數據的漏填。此外，EDC系統的選擇還要考慮它能否和臨床試驗相關的交互式網絡應答隨機化系統、醫院信息系統、等實現數據的互通傳輸，使臨床試驗數據的獲取更接近于源數據，這些對于減少不必要的數據缺失都有重要的作用。

　　2.2.2數據核查

　　數據核查是數據管理中保證數據質量關鍵環節，也是預防缺失數據的關鍵步驟。首先，根據臨床試驗方案中需要采集數據的作用和重要程度，建立詳細的數據核查計劃。例如，主要療效終點是試驗中評價有效性的最為重要的數據，所以在數據核查中除了需要對主要評價時間點的主要療效數據進行計算機邏輯核查外，還必需進行人工核查，保證主要療效終點的完整性，杜絕不應該存在的數據缺失。對于次要療效指標數據，除進行計算機邏輯核查外，也最好可以進行一定比例的人工核查，盡量減少不必要的數據缺失。其次，在數據核查和溯源的具體過程中，也應當盡可能采取可以采取的措施避免療效數據的缺失，特別是對于主要評價時間點的主要療效評價數據。例如，以總生存期為主要療效終點的腫瘤臨床試驗中，即使受試者在試驗過程中因不良事件等原因脫落，但也應當在整個試驗完成時盡可能地追蹤到受試者的存活情況；且對于發生死亡的病例，可以通過死亡登記系統，對患者死亡的時間、原因等進行詳細記錄，減少主要療效終點的缺失。另外，在某些由于客觀原因受試者確實無法進行隨訪的情況下，如果研究者可以通過問訴對主要療效終點進行評定，或者患者可以自行測量療效指標的，研究者可以通過電話回訪的方式盡可能獲取受試者在此次隨訪的主要療效數據，減少療效數據的缺失。例如，以身高為主要療效指標的治療青少年生長緩慢的臨床試驗，受試者家長完全可以自行測量兒童身高，通過電話回訪告知研究者。同樣，以患者感知的相關量表作為主要療效評價指標的精神類臨床試驗，研究者也可以通過電話問訴填寫相關量表的評分，保證主要療效數據的完整。但同時，還要杜絕一些需要研究者進行癥狀和體征檢查評定的療效數據也通過電話隨訪等方式獲取。在這種情況下，即使已經得到了類似的觀察數據也不能作為有效的療效數據，但也不具有可信度，仍要以缺失數據處理。例如，某些中醫癥狀評分需要研究者結合受試者的舌脈、面部癥狀等進行評定，治療帕金森病臨床試驗中療效評價也需要研究者結合受試者的步態、平衡情況等進行療效評價，這些都無法僅靠問訴完成。

　　2.2.3注意臨床試驗中的“偽數據”

　　“偽數據”是指在臨床試驗中某一隨訪時間點中已填寫了受試者的療效數據，但是該數據的觀測時間卻已經遠遠超出了受試者在該時間點的訪視時間窗，并不能反映受試者在該隨訪時間點的療效情況，沒有了在該時間點療效評價的意義，而只能作為缺失數據來處理。例如，某治療消化道潰瘍出血的臨床試驗中，采用內鏡下72h內止血成功率作為主要療效終點，但在試驗執行過程中雖然研究者在服藥72h內從臨床上判定了止血成功，但一部分受試者由于未能及時在72h及可接受時間窗內進行內鏡檢查，雖然他們的內鏡檢查結果顯示止血成功，但這也不足以判定受試者的內鏡下72h止血成功，從而造成了這一部分受試者的主要療效終點缺失。因此，對于這一類臨床試驗，應當及早統籌安排受試者的內鏡檢查，保證受試者在方案允許范圍內進行檢查，預防可避免的數據缺失。在一些療程短、自愈性強的臨床試驗中也存在類似的情況，以治療口腔潰瘍的臨床試驗為例，方案中一般要求在5天療程中以日記卡記錄每天的疼痛VAS評分，而個別受試者末次訪視評分的評價日期卻在治療后7天甚至更長時間，這種情況下即使患者不使用任何藥物也能夠自愈，這些受試者的末次訪視疼痛評分并不能反映藥物的治療效果。因此，在臨床試驗的隨訪觀察中，應特別注意時間窗的控制，研究者可在隨訪觀察時間點前提前通知受試者按時進行隨訪觀察，防止患者超窗訪視，造成“偽數據”的困擾。另外，在以疾病保護率作為主要療效終點的疫苗臨床試驗中，如輪狀疫苗臨床試驗，試驗觀察的腹瀉病例可以在1～2周痊愈，所以如果試驗主動監測的時間間隔過長，研究者未能在受試者發生腹瀉時進行隨訪采樣，則可能會漏掉一些腹瀉病例的發生，造成“錯誤”的療效數據。因此，在這一類疫苗臨床試驗中，需要在被動監測的基礎上，根據疾病特點合理設計定期主動監測，防止病例的遺漏。

　　2.2.4其他方面

　　在數據錄入中，應當注意區分’ND’、’NK’、’NA’和數據漏填之間的區別，對于不可知、不可測等數據可填寫’ND’、’NK’或’NA’，而不要留空，對于主要療效數據為’ND’、’NK’或’NA’者，還應當明確原因；而在數據核查階段，對于已明確記錄為’ND’、’NK’或’NA’的數據可以不必重新核查，而對于無故未填寫的數據，特別是主要療效和安全性數據，則必需逐個核查，并進行數據溯源，記錄主要療效數據發生缺失的原因，以幫助判定數據缺失的機制。另外，在脫落病例的觀察數據填寫中，有時會將脫落前最后一次訪視的觀察數據填寫到試驗計劃的末次訪視處，這就會使原本單調缺失的數據變為非單調缺失，不論采用何種缺失數據處理方法都會造成錯誤。因此，在數據核查過程中，應當重點對脫落受試者觀察數據填寫的時間點進行邏輯和人工核查，保證觀察數據的正確填寫。

　　3臨床試驗中的缺失數據處理方法

　　3.1LOCF、BOCF和WOCF

　　LOCF、BOCF和WOCF均是一種單重填補方法，也就是缺失數據進行一次填補后，對填補后數據進行統計分析。其中，前一次觀察數據向后結轉是臨床試驗中最常用的一種缺失數據處理方法。它是將缺失數據前面最近一次的觀測值拿來進行替代填補，LOCF方法的使用非常簡單，但是應當基于兩個假定：①缺失數據滿足MCAR；②數據缺失之后各時間點的觀測值為能夠訪視到的最后一次時間點的觀測值。這兩個條件是非常嚴格的，且等也發現即使在MCAR的條件下，LOCF方法還是會帶來一定偏倚，且偏倚的大小、方向和試驗的真實處理效應有關。

　　基線觀測值結轉方法是用療效指標的基線值來對缺失數據進行填補。最差一次觀測值結轉方法是用已觀察到的歷次訪視中最差的一次觀測值對缺失數據進行填補。BOCF和WOCF方法都是一種保守的缺失數據處理方法。對于因不良反應而脫落的受試者，由于他們經歷了不良反應，可能并未真正從試驗中獲益，因此，為了體現這些患者的風險獲益情況，可采用BOCF方法對缺失數據進行填補。藥物審評機構也經常會要求采用BOCF方法對藥物的療效評價進行保守估計，以評價藥物的獲益。WOCF方法則常用于因缺乏療效而脫落的受試者進行缺失數據填補，而且為了確保受試者確實是由于藥物的療效不佳而脫落，一般要求受試者達到了一定療程（如整個試驗療程的一半）后脫落，并最好結合受試者的其他客觀指標，以避免藥物療效未顯現即脫落或者個人其他原因。對于確實因藥物療效問題脫落的受試者，可從保守角度采用WOCF方法進行缺失數據填補，并進入符合方案數據集，對藥物療效進行保守評價，也將采用這種試驗設計方法稱為缺乏療效設計。

　　3.2多重填補

　　多重填補是指對缺失數據進行多次填補后，對多個填補后數據集進行分析和結果合并。因此，多重填補的方法一般包括數據填補和合并分析兩個過程。數據填補的過程首先是根據已觀察到的數據估計缺失數據的分布狀態，并采用合適的填補模型進行m次填補。其中，填補模型的選擇則需要根據數據缺失的機制，如單調缺失數據可采用參數回歸方法。在合并分析中，首先對m個填補后數據集進行統計分析，再對m次分析結果進行合并。這兩個過程在SAS中可分別由PROCMI和PROCMIANALYZE實現。多重填補的使用必需基于MCAR或MAR的缺失數據。由于它會進行多次填補，所以與LOCF等方法相比更為穩健。

　　3.3重復測量數據混合效應模型

　　與其他兩種方法不同，重復測量數據混合效應模型方法本身不對缺失數據進行填補，而是將每個個體作為隨機效應，擬合一般線性混合效應回歸模型進行統計分析，模型中考慮了缺失數據的影響。MMRM也是適用于MCAR或MAR的缺失數據。與其他兩種方法相比，在假定缺失數據為MCAR或MAR時，MMRM可以很好控制試驗的I類錯誤，但是LOCF方法會造成I類錯誤膨脹；MI方法雖然也可以控制試驗的I類錯誤，但是較MMRM會低估處理效應，較為保守。因此，MMRM方法被推薦用于臨床試驗中連續性缺失數據的處理。

　　3.4缺失值處理與數據管理

　　LOCF、MI和MMRM是臨床試驗中常用的三種缺失數據處理方法，且它們都是僅適用于MCAR或MAR的缺失數據。模擬實驗表明，在MNAR的缺失數據中，三種方法都會造成I類錯誤的膨脹。臨床試驗方案中，一般是假定缺失數據是MAR的情況下選擇適當的缺失數據處理方法。因此，在數據管理中，應當注意缺失數據的產生原因，這些對于統計師判定缺失數據機制和選擇適當的缺失數據處理方法都是非常重要的。另一方面，在數據核查中，應當對受試者的脫落原因進行相關邏輯核查。例如，對于因不良事件脫落的受試者，應當和記錄不良事件列表清單進行交叉核對，保持二者的一致性。對于確實因不良事件脫落的受試者才可以采用BOCF方法進行缺失數據處理。同樣，對于因缺乏療效而脫落的受試者，首先應當根據方案中缺乏療效提前退出試驗標準進行相關核查，判定患者是否符合標準，明確原因；其次，根據受試者已記錄的療效指標，特別是客觀療效指標，來看患者是否存在未好轉甚至惡化的情況，對脫落原因填寫的合理性進行質疑；最后，計算因缺乏療效脫落受試者的治療時間，特別是對于治療時間很短且填寫缺乏療效者進行質疑確認，并在數據盲態審核報告中說明治療時間，以判定這些受試者能否進入符合方案數據集分析和采用WOCF方法進行數據填補。

　　4討論

　　臨床試驗中的缺失數據是不可避免的，但可以盡量預防減少。數據管理是臨床試驗中保證數據質量的關鍵步驟；同樣，減少臨床試驗中不必要的缺失數據也必須從數據管理下手。另一方面，數據處理中數據缺失機制的判定和數據處理方法的選擇需要數據管理中對受試者脫落原因的核查和記錄。也就是說，無論從缺失數據的預防還是處理來講，數據管理都起著不可替代的作用。

　　在臨床試驗中，雖然可以采用一定的統計方法對缺失數據的影響進行校正，但是能夠預防缺失數據的產生仍然是第一位的。首先，在方案設計中，需要從主要療效評價指標的選擇、療程的長短、受試者人群的選擇等多個方面考慮，提高受試者的依從性，減少受試者的脫落比例，預防缺失數據的發生；其次，在試驗執行和數據管理過程中，從最初EDC系統等數據采集工具的選擇、數據錄入與核查等方面入手，同時結合不同類型臨床試驗的特點，盡可能采取合理的措施，在保證主要療效終點數據完整性的基礎上，減少可避免的缺失數據的發生。

　　臨床試驗中常用的缺失數據處理方法，包括LOCF、MI和MMRM，都是以缺失數據滿足MCAR或MAR為條件的，因此，臨床試驗方案中所選擇的缺失數據處理方法也是基于缺失數據滿足MAR的假設。但是，當試驗完成發現缺失數據已經很大程度上偏離MAR的假設時，方案中原選擇的缺失數據處理方法就不能滿足試驗的要求，特別是MNAR的缺失數據，需要選擇其他方法對缺失數據帶來的偏倚進行校正。此外，在缺失數據的處理中，除了方案中規定的主要方法外，還可以使用一些其他的缺失數據處理方法對試驗結果進行敏感性分析，若敏感性分析結果和原分析結果的結論一致，可以認為試驗結論有很強的可信度；反之，若敏感性分析結果和原分析結果存在很大的差異，需要對缺失數據進行進一步分析，尋找差異來源的原因。

　　作者：蔣志偉、李嬋娟、王陵、夏結來