臨床試驗中常見的問題及解決方法

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　　本文主要為處理數不清的瑣碎但必要的細節提供參考——錯過的會診，病人的主訴，試驗方案的偏差，這些會不可避免地出現在大范圍長期系列臨床試驗中。同時也涉及某些更嚴重的事件，諸如可能導致試驗提前終止的高發的不良事件。

　　與病人相關的情況

　　1、漏服藥物

　　病人打電話給研究人員說他們漏服藥物是很常見的事情。病人指南和研究人員的操作指南中都應該包括一項關于錯過服藥的統一策略。

　　2、錯過訪視

　　錯過訪視也很常見，不依從病人尤其容易犯這種錯誤。研究部門應該制訂一項預先通知的政策（可以是會診前一周發一份信件，或前一天打個電話）。同時，在每個試驗點聘用一個由申辦者支付薪酬的協調員以確保該政策得到實施。

　　病人，尤其是那些健康狀況得到改善的或那些不喜歡這些治療的病人，不能指望他們自己重視時間表。一且病人沒有在既定的訪視時出現，請現場協調員馬上致電該病人。

　　假設（你總是應該假設最壞的事情，因為這是無法避免的）病人沒有在一個月隨訪檢查時出現而確實出現在了兩個月隨訪檢查前的某個時間。如果病人在第五周出現,是否可以當成一個月隨訪？如果病人在第七周才第一次出現，是否把一個月隨訪記錄成缺失或把本次測試記錄成兩個月隨訪的數據？

　　如何對待那些在其他中間時間出現的病人？你和你的設計團隊需要建立一個統一的策略,并在試驗過程中貫徹落實。

　　3、不依從

　　病人對治療方案不配合主要有三大主要原因：

　　1. 病人指南模糊；
　　2. 不合作或有恐懼心理；
　　3. 未經報告而使用合并治療。

　　前面兩點可以通過制作詳細的病人指南、培訓與病人直接接觸的人員來加以解決。解決第三個問題，需要在每次隨訪檢查時都把合并用藥問題（包括處方藥與自服藥）考慮在內。

　　4、不良反應

　　醫生們非常在意那些罕見但又不可避免的情況，比如說病人對治療措施或者對與治療相關的收集和診斷操作出現即刻的不良反應。類似的，任何外科手術干預也可能伴有一些與試驗手術過程不直接相關的、不希望出現的事件。需要列出所有的這些可能的反應，并準備好處理它們的書面程序。這些列表將成為呈交給藥政管理當局的書面文件中的一部分。

　　5、報告不良事件

　　需要一份獨立的表格來記錄試驗過程中發生的不良事件，并據此（可能）向藥政管理當局報告。這份表格既包含預期事件（惡心，頭痛）也包含非預期事件（其他），既包含輕微的（惡心，頭痛）也包含嚴重的。

　　表格中應該注明該不良反應是持續的還是先前存在的,以及（根據研究人員的評價）與干預相關的程度如何。采取的措施及其結果也應該在已經完成的后續表格中作出注釋。

　　應該指示研究人員，一旦了解到不良事件就要馬上填寫并向你呈送不良事件表格。一如往常，計算機輔助數據錄入方法便于完成和呈遞這些表格。

　　6、什么時候破盲？

　　當收到不良事件表格時，應該對這些已呈遞的表格進行比較分析，并關注以下兩個問題：

　　1. 是否大多數事件發生在一個或幾個特定試驗中心？
　　2. 是否有一個特定的事件或事件模式以不尋常的頻率發生？

　　如果大部分不良事件發生在一個或幾個特別的試驗中心，臨床研究監查員們對于以下可能發生的情況應該有所反應 如果那些試驗點正在治療大部分病人 高比例的不良事件是可以預見的 而且不需要更多的干預；如果那些試驗點對記錄不良事件是最認真負責的 則監測不良反應的重要性需要對其他試驗點的協調者進行強調；如果其他試驗點可能偏離了協議，應該對這些試驗點進行一次拜訪。

　　對不尋常的高發不良事件應該做出何種反應，應該根據不良事件的嚴重性以及它們是否是預見到的。以保證治療安全性為主要職能的外部評審委員會應該對不良事件的相關數據進行檢查。這個專門委員會的成員不應該是申辦公司的固定員工，他們的技能應與試驗設計隊伍成員的水平相當。根據這個專門小組的建議，可以破盲并對到手的數據進行綜合統計學分析。

　　與研究者相關的情況

　　1、招募工作滯后

　　應該對招募工作進行持續監控。幸運的是有大量的商用軟件來幫助完成這份差事。

　　入選表格應該在病人接受檢查的同一天填完并上交給你。如果只有少數研究中心招募工作滯后,，你需要在那些試驗中心多花點心思。如果招募工作出現全面問題，你有五種選擇：

　　1. 增加預期試驗完成的時間；
　　2. 加強招募工作強度（見第九章）；
　　3. 招募額外的試驗中心；
　　4. 修改入選條件；
　　5. 放棄試驗。

　　做好最壞的打算并制定好補救措施。

　　2、試驗方案偏差

　　可能的試驗方案偏差包括以下所有：

　　● 招募了不合格病人
　　● 沒有讓每個病人簽署知情同意書
　　● 開始進行的干預與原定方案不同
　　● 在未經允許或沒有告知的情況下改變了干預的
　　● 沒有按特定方式或在特定時間記錄數據
　　● 記錄了虛假的數據

　　預防措施包括：

　　● 監控招募程序
　　● 保持干預和測定方法簡單易懂、容易操作
　　● 制作一份詳細的，使用方便的操作手冊
　　● 提供一個全面的訓練課程
　　● 數據收集的同時就要進行監測

　　3、與研究機構相頭的問題

　　如果招募工作滯后、病人不合格、病人中途退出、表格呈遞拖延、試驗方案偏差、不良反應數量過大或存在欺詐的證據等只發生在幾個特定的研究中心，那么很明顯，第一步就是讓臨床研究監查員拜訪這些研究中心，多數情況下，問題可以通過這種拜訪得到解決?？赡苄枰M行額外的訓練，包括各種干預和記錄的細節問題。要讓醫療監查員拜訪一些失控的醫生。

　　如果上述友好的勸說是徒勞的，就需要換一種方法。對于小的問題——太多不合格病人、太多中途退出病人、呈遞表格拖延——解決方法如同對付那些對你不服從但暫時有用的員工——停止該地點進一步的招募工作，花更多額外的時間用來保證已招募病人的依從性，還有，最關鍵的是只為正確完成了的表格買單。

　　對于嚴重的違背方案問題，你的選擇將受到很大限制。需要將偏離方案的任何情況告知藥政管理當局，藥政管理當局會讓你繼續提供治療并監控那些暫時還由犯錯醫生照顧的病人情況。這涉及法律和倫理兩個方面的問題，不要讓事態發展到這種地步。

　　有必要采取預防措施,其中包括以下所有的步驟：

　　● 謹慎招募醫生和實驗室
　　● 與醫生和實驗室簽署協議，包括程序上的要求以及違反程序的懲罰
　　● 數據收集的同時就要進行數據監測，以便及早采取補救措施

　　4、試驗結束

　　因為高發的不良事件而出現非預期終結的可能性。很少有中期分析就能顯示出清晰的結論：治療組差但對照組好，或者治療組好而對照組差。更常見的情況是結果提示外部因素是引起不良事件的原因，或不良事件只影響到了一個亞組（比如說那些具有特異性高危因素或大多數先前就有并發癥的人）。在這種情況下，可以終止從那個亞組人群中繼續招募病人。只有在單項治療看上去對所有亞群都有害的情況下，才應該終止這種干預，并將這些病人分配到其他治療組或交還到他們的私人醫生那里。

　　注意：如果終止了對所有病人的治療，就必須報告藥政管理當局，并繼續監測試驗主體直到達到規定的試驗終結時間。

　　5、意向性治療

　　當采用意向性治療方案時，醫生可以根據病人的病情自由修改或停止治療。為了將理論落實到實踐中，在這類試驗開始之前，就應該建立修改治療方案的指導方針。確定醫生是否可以自由改變劑量，或增加一項輔助治療。醫生的選擇將被限制在試驗方案的可選部分，還是可以采用其他合適的治療手段？得到肯定的答案后再開始試驗吧。

　　你的計劃完整嗎？

　　確定下述內容：

　　● 研究目的
　　● 主要反應（有效性）
　　● 次要反應（安全性）
　　● 如何解釋反應
　　● 基線變量
　　● 研究人群
　　● 時間表
　　● 試驗結束
　　● 由誰監查

　　根據負責觀察的個體（或實驗室）和收集時間將觀察群組化。開始招募執行隊伍和試驗評審小組。

　　完整的試驗設計應提供：

　　● 對照
　　● 隨機性
　　● 盲態
　　● 意向性治療
　　● 入選和排除標準
　　● 樣本量

　　也應該為例外情況提供詳細說明。應該明確由誰來監測，誰來回應，以及應該如何處理以下這些情況：

　　● 病人相關的例外情況
　　● 試驗人員相關的例外情況
　　● 不良事件
　　● 違背試驗方案的情況

　　文章選自《臨床試驗設計與實施管理者指南》