藥物臨床試驗機構備案要求及常見問題分析

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　　本文選自：中國臨床藥理學雜志 第37卷 第1期 2021年1月刊
　　作者簡介：寧靖，主管藥師，主要從事臨床試驗檢查工作
　　通信作者：高榮，博士，主任藥師
　　作者單位：國家藥品監督管理局 食品藥品審核查驗中心

　　摘 要

　　2019-12-01藥物臨床試驗機構（簡稱機構）開始實行備案管理。本文結合機構備案平臺構建思路，著重介紹了備案平臺的結構組成以及相關要求，梳理了機構備案過程中的常見問題，對機構如何滿足備案要求進行分析和探討，為機構更快更好地進行備案提供參考。

　　為促進藥品醫療器械產業結構調整和技術創新，提高產業競爭力，滿足公眾臨床需要，中共中央辦公廳、國務院辦公廳于2017年10月印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）（簡稱“兩辦意見”），其第一條意見要求臨床試驗機構資格認定實行備案管理[1]。2019年，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）第十九條增加了“藥物臨床試驗機構實行備案管理”的表述，使藥物臨床試驗機構（簡稱機構）備案管理從法律層面得以落地。根據新修訂的《藥品管理法》，國家藥品監督管理局（簡稱國家藥監局）會同國家衛生健康委員會制定《藥物臨床試驗機構管理規定》（簡稱《機構管理規定》），由國家藥品監督管理部門負責建立“藥物臨床試驗機構備案管理信息平臺”（簡稱機構備案平臺），用于機構登記備案和運行管理，以及藥品監督管理部門和衛生健康主管部門監督檢查的信息錄入、共享和公開[2]。受國家藥監局委托，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心（簡稱核查中心）具體承擔機構備案平臺的構建、運行維護及備案資料的審核工作。本文根據《機構管理規定》等相關法規，介紹機構備案平臺的組成及相關備案要求，對機構在備案過程中存在的常見問題進行了總結和探討。

　　1 機構備案背景和現狀

　　實行機構備案，取消機構資格認定這一行政許可事項，可釋放臨床試驗資源，滿足日益增長的藥物研發需求，進一步促進產業健康發展。機構備案簡化了管理程序，但并未降低準入標準。醫療機構只有按要求填報備案信息和自評估報告，通過固定協議的形式，承諾對所填寫信息的真實性和準確性承擔全部法律責任，在信息上傳成功并完成備案后，才能開展藥物臨床試驗。

　　自備案平臺上線以來，各機構踴躍備案。截至2020-10-14，已備案749家機構，各省備案機構數量分布見圖1，其中備案機構數量最多的為廣東省，67家。備案機構數量排名前十的省份分別是廣東、山東、上海、北京、河南、江蘇、四川、湖北、浙江和湖南。在已備案的機構中，三級未定等醫院占56%，三級甲等占37%，三級乙等、二級甲等和其他級別（包括非醫療機構等）各占2%，備案機構級別分布見圖2。

　　2 機構備案平臺的組成及備案相關要求

　　機構備案平臺包括注冊登錄、備案填報、監管和備案變更等4大部分。為方便相關機構的備案操作，下面重點介紹注冊登錄和備案填報部分的內容及相關要求。

　　2.1 注冊登錄部分

　　該部分包含備案機構注冊登錄和監管部門注冊登錄2大模塊，本文僅介紹備案機構注冊登錄模塊。

　　目前國家藥監局推進藥品智慧監管工作，構建監管“大系統、大平臺、大數據”模式，因此機構備案平臺入口整合到了國家藥監局網上辦事大廳。機構備案賬號申請人需先在國家藥監局網上辦事大廳（網址：https://zwfw.nmpa.gov.cn/web/index）注冊1個機構法人賬號和1個個人賬號，然后將這2個賬號與備案平臺進行“授權綁定”。綁定成功后即可點擊備案平臺補充注冊資料。

　　補充資料后需郵寄《資料符合性聲明》至核查中心，該聲明主要是用戶對填報資料真實性和準確性的承諾，將會在核查中心存檔。郵寄《資料符合性聲明》后等待核查中心審核資料，審核通過后，將獲得2個賬號，即填報賬號和內審賬號，分別用于填報備案資料和機構內部審核。核查中心審核不通過的，需根據審核意見進行重新申請。獲得賬號的機構下次登錄備案平臺并進行相關操作時需通過相應的用戶名、密碼。

　　備案的機構注冊登錄時根據其性質分為醫療機構和非醫療機構，所需提供的資料有一些區別，如非醫療機構不需要提供醫療機構執業資格證書和醫療機構級別證明文件等。

　　2.2 備案填報部分

　　該部分共包含基本情況、組織管理機構、倫理委員會、專業、年度總結和接受境外藥監部門檢查情況報告表等6個模塊。

　　2.2.1基本情況模塊

　　該部分要求填寫機構基本信息：包括醫療機構名稱、組織機構代碼或社會信用代碼、隸屬地（此為關鍵信息，關系到屬地監管）、地址、醫療機構類型、機構級別、法定代表人、診療科目、床位數、上年門診量、上年出/入院量、聯系人信息和職工人數等。若是非醫療機構，則醫療機構類型、機構級別、診療科目、床位數、上年門診量和上年出/入院量等信息不用填寫。

　　2.2.2組織管理機構模塊

　　該部分要求填寫組織管理機構的信息，包括組織管理機構成員、設備設施和文件體系等。該部分內容參照機構資格認定對機構非專業的公共部分的要求進行設置。為便于填報人員操作，部分內容設置成為“是”或“否”的選項，若選“否”則意味著不滿足備案條件，不能向下進行。填報人員應仔細對照實際情況進行選擇，切勿為通過備案一味選擇“是”。

　　2.2.3倫理委員會模塊

　　該部分要求填寫倫理委員會的信息，包括倫理委員會基本信息、組織架構和文件體系等。倫理委員會的人員組成和審查程序等，應符合《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》（2016-12-01實施）等相關法規。

　　2.2.4專業模塊

　　該部分要求填寫每個需備案專業的名稱、研究人員信息、專業門診/住院人數、床位數和病源病種等。若為非醫療機構，則該部分應填寫試驗現場的信息。

　　2.2.5年度總結模塊

　　備案機構每年1月31日前應將上一年度開展藥物臨床試驗工作總結報告上傳至系統。若不執行，將違反《藥物臨床試驗機構管理規定》，可能影響機構藥品安全信用。

　　2.2.6接受境外藥監部門檢查情況報告表模塊

　　此處要求備案機構接到境外藥品監督管理部門檢查藥物臨床試驗要求時，在接受檢查前將相關信息錄入備案平臺，并在接到檢查結果后5個工作日內將檢查結果信息錄入備案平臺。

　　3 機構備案的常見問題

　　自從2019-12-01機構備案平臺上線以來，核查中心共接到600余家次的新備案賬號申請。在審查備案和接受咨詢的過程中發現機構在注冊賬號、備案信息填報和監督檢查等方面存在諸多問題，經匯總歸納如下。

　　3.1 注冊賬號及填報資料存在的相關問題

　　3.1.1機構名稱不符合要求相關問題

　　如機構名稱為“XX醫院藥物臨床試驗機構”或“XX醫院有限公司”，機構公章與法人證書或醫療機構執業許可證名稱不一致。需注意的是機構備案的主體若是醫療機構，則應該為“XX醫院”，備案時填寫的機構名稱應與醫療機構執業許可證上保持一致。

　　3.1.2組織機構代碼/社會信用代碼的證照過期問題

　　如上傳已過期的組織機構代碼證，未上傳處于有效期內的事業單位法人證書等。

　　3.1.3醫療機構執業許可證相關問題

　　如診療科目不清晰、診療科目以代碼表示、正本上無診療科目等。

　　3.1.4授權委托書中聯系人與基本信息中聯系人填寫不一致問題

　　如授權委托書中的聯系人為機構辦公室主任，而基本信息中聯系人為機構秘書等。

　　3.1.5授權委托書、資料符合性聲明相關問題

　　如授權委托書、資料符合性聲明未使用模板；資料符合性聲明法定代表人簽字非手簽。

　　3.1.6醫療機構級別證明相關問題

　　如文件過期、級別證明文件中機構名稱與法人證書或醫療機構執業許可證名稱不一致；本機構自己寫的證明、按照X級醫院設置或參照X級醫院管理的文件通常情況下不能作為等級證明文件。

　　3.1.7主要研究者資質相關問題

　　如主要研究者不具有高級職稱；主要研究者未參加過臨床試驗；主要研究者參加過藥物臨床試驗但不夠3個；主要研究者僅參加過醫療器械臨床試驗；主要研究者僅參加過研究者發起的藥物臨床研究等。

　　3.2 備案機構咨詢的主要問題

　　3.2.1分院區備案問題

　　根據《機構管理規定》，機構備案后，應當在備案地址和相應專業內開展藥物臨床試驗。備案平臺設置了新增地址的功能，如有同一法人不同地址的分院區，可以在原備案信息中新增分院的地址，并在專業和研究者模塊新增分院區相應信息。如果分院區為獨立法人單位，則應單獨備案。

　　3.2.2組織管理機構成員信息填報問題

　　組織管理機構成員是指負責機構管理的人員，包括機構主任和副主任、機構辦公室主任和副主任、機構秘書、質量管理人員及檔案管理人員等，機構負責人應為機構主任。

　　3.2.3研究人員信息填報問題

　　研究人員目前僅主要研究者需要備案，研究組其他成員可不備案；若一個專業有多名主要研究者，在同一專業項下直接增加即可。

　　3.2.4研究者案例填報問題

　　新增研究人員需填寫3個案例，應詳細填寫該研究者參加過的藥物臨床試驗名稱等相關信息，機構需留有相應的能夠證明該研究者參加過該試驗的證據，具體不限。

　　3.2.5病源病種填報問題

　　病源病種是指該專業科室日常收治何種疾病，決定該專業能承接何種藥物臨床試驗。備案專業應保證受試者的來源充足，不應承接超出收治范圍的相關藥物臨床試驗。

　　3.2.6監督檢查相關問題

　　機構備案成功，生成備案號后，即可承接藥物臨床試驗項目，不管是否進行了首次監督檢查。省級藥品監管部門應在新增備案機構和機構地址、專業變更后進行監督檢查。

　　3.2.7其他問題

　　如機構的資格認定證書于2020-11-30前到期，按照《機構管理規定》，需要完成主要研究者備案，但某個主要研究者既往項目不足3個，不符合主要研究者備案要求。此時該主要研究者的在研項目可以繼續入組新的患者直至完成，但在其有資格并完成備案前不能承接新的藥物臨床試驗項目；在2020-12-01以后，如果之前由國家藥品監督管理部門會同國家衛生健康部門資格認定的機構未在備案平臺上進行登記，但仍有受試者在進行研究治療或者已經結束治療但仍在接受臨床試驗隨訪的，試驗可繼續進行，已經啟動正在入組的試驗仍可繼續入組。

　　4 討論

　　為使業內各方更好地了解和使用機構備案平臺，根據在機構備案賬號審核以及接受咨詢的過程中發現的問題，結合機構備案平臺的構建思路，提出以下幾點進行討論。

　　4.1 關于機構備案條件

　　目前，出于簡化辦事程序、減少冗余重復操作的考慮，機構備案與醫療器械臨床試驗機構備案共享賬號，但由于兩者備案對機構條件的要求有不同之處，可能會產生一些問題。與醫療器械臨床試驗機構備案不同，對于機構備案，非醫療機構僅有省級疾病預防控制中心及開展戒毒等特殊藥物臨床試驗的特定機構可以備案，其余類型的非醫療機構如市級疾病預防控制中心、血站等，不接受其機構備案。

　　根據《機構管理規定》的要求，備案的醫療機構應具有二級甲等以上資質。但在實際操作中存在一類特殊情況，如個別醫療機構不滿足二級甲等以上的條件，但曾通過機構資格認定檢查，擁有機構資格認定證書且在有效期內的，可以按照其機構資格認定證書上標明的專業備案。

　　在此應明確，除以上提及的特殊情況，二級未定等醫院不符合二級甲等以上的條件，不能夠備案。

　　4.2 關于主要研究者的資質

　　只有已備案的主要研究者才能承接臨床試驗，備案平臺中要求填寫主要研究者的資質。需注意的是此處的“主要研究者”含義與《藥物臨床試驗質量管理規范》中的“研究者”等同，即指實施臨床試驗并對臨床試驗質量及受試者權益和安全負責的試驗現場的負責人。

　　主要研究者是臨床試驗的主導者，是臨床試驗順利實施的關鍵。主要研究者應有一定的學術或行政地位，了解相關法律法規，具有足夠的專業知識和培訓經歷，能夠保證受試者的來源、組織調配研究人員、協調專業組與機構之間的事項，能夠承擔試驗相關的醫學決策責任，保障受試者的安全和權益。

　　但上述內容不易量化，因此備案平臺根據《機構管理規定》將主要研究者應具備的資質標準化：一個標準是應具有高級職稱，職稱在相當程度上能夠反映一個研究者在機構內的影響力以及學術地位；另一個標準是參加過3個以上藥物臨床試驗。對于這個標準，需明確幾個關鍵點：①必須完成過3個及以上的臨床試驗，未完成的試驗不符合要求；②必須是藥物臨床試驗，醫療器械臨床試驗不符合要求；③這些藥物臨床試驗必須是以注冊為目的，即經國家藥品監管部門批準或備案的藥物臨床試驗。同時應指出的是，《機構管理規定》對其在所參加過的藥物臨床試驗中承擔的職責未作硬性規定。

　　4.3 關于倫理委員會

　　藥物臨床試驗作為以人為受試對象的醫學研究，對受試者權益的保障是重中之重。尊重和保護受試者，規避不必要的風險，臨床試驗才能符合倫理學要求，對醫學的健康發展起正面指導意義。倫理委員會和倫理審查的主要職責，就是在保證臨床研究科學性的同時，對研究的風險和受益進行評估，保護受試者的權益不受損害[3]。

　　兩辦意見指出，臨床試驗機構應成立倫理委員會，負責審查本機構臨床試驗方案，審核和監督臨床試驗研究者的資質，監督臨床試驗開展情況并接受監管部門檢查。各地可根據需要設立區域倫理委員會，指導臨床試驗機構倫理審查工作，可接受不具備倫理審查條件的機構或注冊申請人委托對臨床試驗方案進行倫理審查，并監督臨床試驗開展情況。

　　備案平臺允許進行本機構倫理委員會或區域倫理委員會的備案，甚至可以進行多個倫理委員會的備案。

　　4.4 關于自評估和第三方評估

　　機構應自行或者聘請第三方對其臨床試驗機構及專業的技術水平、設施條件及特點進行評估，符合《機構管理規定》要求的才可備案。自評估或第三方評估報告應上傳至備案平臺。

　　《機構管理規定》中對機構的準入規定，在基本承襲了機構資格認定的標準的基礎上提出了更高要求：如機構資格認定不要求醫療機構的級別，機構備案則要求醫療機構為二甲以上；機構資格認定不強制要求主要研究者參加過藥物臨床試驗，機構備案則要求主要研究者參加過3個以上藥物臨床試驗。因此備案機構要仔細研究新規定，不能完全沿用舊標準。

　　5 總結

　　機構取消資格認定和實現備案管理，簡化了辦事流程，減少了時間成本，是國家對機構加強風險控制和過程監管邁出的重要步伐。機構備案信息對公眾主動公開，方便業內相關方查詢。

　　機構備案實行“寬進嚴出”的模式，監管部門在備案前不對機構的備案資料進行審核，但在日常監督檢查和藥品注冊核查時會檢查機構的相應資質。備案資料弄虛作假或不完整不可靠的，機構將承擔相應的責任。

　　備案的機構應信守承諾，本著誠實的態度如實填報備案信息，應在備案前認真評估本機構和專業是否符合備案條件，并在日常運行中不斷完善內部各項管理制度和操作規程等。信息如有變更，應及時在平臺中更新。申辦者在尋找臨床試驗承擔單位時應選擇已在平臺中備案的機構和專業，還應注意相應的主要研究者是否備案，未備案的專業和主要研究者不應被選擇。省級藥品監管部門負責組織對本行政區域內備案的機構開展日常監督檢查，加強對機構的監督和引導，促進機構規范地開展試驗，從而保障產業的健康發展。