臨床試驗協同訪視（CO-V）誰來做？怎么做？目的是什么？

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　　臨床試驗項目的operation環節從kick-off meeting、研究者會、倫理遞交、遺傳辦上會、中心啟動，到項目關閉，歷時數年是常見的。那么在這漫長的項目過程中，除了第三方的QA，項目組也會對項目進行日常的QC——協同訪視，即我們俗稱的CO-V、CO-M。協同訪視在臨床試驗項目中的作用很重要，而且針對不同階段，不同需求起了不同的作用。那么具體由誰來做協同訪視，怎么做和要達到什么目的呢？

　　什么是協同訪視？

　　首先要明確的是，協同訪視是屬于項目質量把控中的QC范疇，由Operation Team的人實施的，如CO/PM，另外也可以是由監查員的直線經理LM或其委托人等進行實施。（我們下面會說到為什么會有委托人的情況）

　　協同訪視的目的可以分中心質控和帶教培訓來側重：

　　1、對中心質控：評估及發掘項目的中心質量問題，評估中心的狀況、方案、SOP、GCP依從性和違背/潛在的風險；跟進還沒解決的重要的問題，當然這些問題可能是CRA發現，也有可能是申辦方稽查發現的，在CRA層面解決有困難，那么CO-V就協助CRA處理或促進項目進展，優化溝通渠道等。

　　2、對CRA帶教培訓：評估CRA的工作質量、控制人員因素的風險；我要說的是CO-V是對CRA的很好帶教培訓形式。會有CRA要求并提出on-site training的需求。那么這個CO-V就正好應培訓需求而進行。

　　怎么決定CO-V的選點？

　　CO-V的選點和臨床試驗稽查點的選擇有點類似，但也有其靈活性和特點，基本也可以歸為對人的帶教培訓和對中心質量把控這兩個維度的風險評估來決定，是否要在監查員或該中心開展協同訪視。

　　在人的層面，多數以CRA等人的performance作為考慮的因素，例如CRA是否沒經驗（從CV可看到）、各方面反映該中心的人員的表現是否糟糕（從MVR、PD/SAE上報情況、EDC的填寫情況等）、或者CRA之前沒進行過一些特定的階段，比如之前沒進行過啟動/關中心/常規監查等，需要進行帶教或考察，另外情況就是常規的coach或考核，也會通過協同訪視去達到想要的目標。（大家都知道培訓是有on site training，我覺得這是最有效率的培訓方式，如果有可能，建議定期采取該方式；另外有些公司人員晉升只看年資，對工作質量怎么樣就看入組多少，進展怎么樣，也沒有CO-V的反饋參考，這樣也是不完善的）；

　　在中心的層面，如果中心存在入組過快或過慢、通過不限于監查、稽查、溝通投訴等各種渠道收集到的問題的嚴重性、頻繁的人員交接、中心的進展或安全性上報有異于其他中心或項目總體等情況，也是作為評估是否進行CO-V的考慮因素。另外如果中心被選定進行稽查或inspection，也常常會進行CO-V，當然遞交審評前的質控現在一般通過自查的形式進行。 另外，如果CRA有工作反饋消極，MVR質量差空洞無物、EDC嚴重不及時、經常提出問題尋求指導未果后不了了之等情況，PM應該有所警惕。

　　應該怎么CO-V？

　　協同訪視有別于平時的監查，針對目的不同，各有其考察的側重點。如果是項目中心方面為主，多專注與中心的評估及方案的執行，一般由CO/PM或PD等項目組內進行；如果是人員的帶教考核為主，多專注常規技能的評估及考核，一般由line manager進行。當然總是有特殊情況，有些CRO或藥企處于成本考慮，對于當地的CRA或中心，會偏向委托當地或附近的senior一點的人員進行，比如CRA leader等。也有CRO公司，在合同簽訂的時候，是有明確CO-V多少次，但公司也需要有人員培訓的需求，也會把一些人員培訓的訪視放在項目CO-V里面，這樣公司承擔的成本就可以分攤一些。但需要明確的是，我覺得如果以項目質控為主，委托line經理等非本項目資深人員去做的協同訪視不太合適。首先因為保密，項目組外的人不方便深入涉及項目信息，再者協同訪視的人不懂方案細節，效果必定打折扣的。

　　每個公司的SOP各有特點，有些公司覺得CO-V就是以項目為主，人員培訓帶教是融入在項目里面的，其實這都是沒問題的，每種理念都有道理，主要是看公司的發展階段，架構和人員配置而定，如果公司沒專設管人的line manager，自然也就無從把人員培訓獨立出來了。當然也有不考慮培訓CRA的企業，我們就不多說了。我們這里自然要細分來講，我們還是承接上面的理念，從帶教培訓和項目質控兩方面來分享一下CO-V要Focus的點：

　　帶教培訓為主的CO-V

　　考察點一般有如下，但不限于：

　　1、監查前后準備：CRA準時衣著這個就不用說了，主要是涉及監查的準備及跟蹤，監查前的確認函是否發送、需要核實的之前follow up的情況、CRA是否有準備監查的計劃或to do list、監查后監查報告的時限、報告的質量和是否都能如實記錄所有問題、是否能把發現的問題或建議按sop要求反饋follow up letter給研究者；另外更高要求的是，CRA是否清楚項目的總體進展，該中心的入組/SAE/PD/EDC/query情況與其他中心對比怎么樣、是否熟悉方案（更新）及歷史、MP要求怎么樣；

　　2、ISF：研究者文件夾的更新情況。文件夾是很能夠體現CRA的工作態度及思維，考察是否能按照ISF目錄進行確保ISF文件夾的完整性與及時性，我之前分享的臨床試驗涉及的文檔也有專門分享，有興趣的也可以點擊閱讀；

　　3、SDV：針對一兩本受試者的病歷及相關的ICF、EDC/CRF、研究產品（藥物）發放使用回收記錄、血樣運輸或中心實驗室/讀片中心等vendor記錄進行SDV，這點和常規監查類似【精品】常規監查/RMV的內容和流程。但要注意的是，CO-V主要是發現問題，針對1-2本病歷的共性問題去增加涉及面發現更深層的原因，另外建議和CRA一起去做一本SDV，看一下CRA是怎么做SDV的，流程溯源的情況是否合適。如果CRA溯源的source data選擇錯了，即使當時沒有發現數據一致性的問題，也是存在很大的風險。有興趣可以點擊臨床試驗中的原始資料、臨床試驗中的血樣標本、臨床試驗中的化驗單問題閱讀；

　　4、研究產品：以藥物臨床試驗為例，研究藥物提供的全流程需要進行oversight，看CRA怎么去核實研究藥物相關的信息。針對臨床試驗中的藥品管理問題，例如有超溫或丟失情況怎么處理，是否能評估是否有破盲風險；可點擊臨床試驗中的研究產品丟失、臨床試驗中的溫濕度記錄問題閱讀；

　　5、其他vendor相關：這里是涉及到中心實驗室、試驗產品如藥物及血樣的冷鏈物流、第三方讀片中心等的管理，有興趣可點擊臨床試驗中的中心實驗室閱讀，物資（KIT）的供應是否幾時都是需要考慮的；

　　6、溝通：考察CRA在中心監查的前中后期與研究者的溝通，對之前pending的問題、對項目進展的促進、對遞交的SAE/PD簽字溝通、對研究者通訊等工具的利用、對監查中發現的問題的溝通反饋方式及效果；如果在監查中沒見過PI/key Sub-I，沒做溝通，監查后僅follow up letter發過去，這樣的溝通是很糟糕的。

　　項目/中心質控為主的CO-V

　　ISF、研究產品、生物樣本等方面可以參考上述的考慮。但每個項目有其特殊的情況，沒有東西是可以一概而論的，例如但不限于：

　　1、項目流程的管理：針對中心人員授權、培訓及涉及具體工作的時間、研究產品及啟動的時間關系需要側重評估；

　　2、知情同意：一般在項目的CO-V里面針對知情同意作為獨立的一塊來考察。雖然在文件只是一份ICF，但其背后及延伸還是很多的，知情的版本、簽署人、簽署時間、知情同意過程的記錄、有關聯性試驗如Ⅱ期的方案中全盤接受PK期受試者、Ⅲ期試驗中有PK試驗的知情同意情況都各有項目的特殊考慮。

　　3、方案依從性：主要對入排、禁用藥物、藥物調整、緊急用藥、SAE/PD上報等情況、隨機等方案及相關血樣標本Manual等有規定的流程進行評估；

　　4、原始資料：每個項目每個中心都不同的操作方式和流程，有些項目設計研究病歷，有些項目用臨床用的病歷，各種表格又交錯，一個數據有可能出現在多份文件上，如果無法定義哪個是原始數據，就談不上SDV了。

　　項目質控是一個系統工程，這都是有計劃的，就項目來說，CRO的合同都會明確CO-V/Audit的次數，PMP都會有計劃開展質控的大約階段。人員的培訓年度計劃應該會記錄，每年度每個CRA需要開展帶教培訓為主導的CO-V的基本情況，如果培訓計劃做得細的，各種資歷的CRA每年都會有規定安排on site CO-V的次數?？偟膩碚f，如果按計劃，按check list來認真CO-V，走好每一步，項目質量自然更能經得起考驗。