臨床試驗風險管理思路和真實案例分析

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　　廢話不多說，直接進入正題。下面開講臨床研究中的風險管理和思路。

　　臨床試驗風險管理思路和真實案例分析

　　1.風險無處不在、無孔不入

　　案例1：冰箱溫度在國慶長假期間一度到達1℃左右，試驗藥物存在曾被凍結的風險（保存條件規定“25℃以下保存，不可冷凍”），但無法獲知藥物是否曾被凍結。

　　案例2：監護儀內存卡忘記插入，導致受試者術前基線期和術中生命體征數據均未能詳實記錄，僅有手術記錄單的部分是人工記錄的，且與方案規定的參數和時間點不匹配。

　　案例3：PI兼任多學委主任，平日工作繁忙且很少在醫院，經常因為簽字問題耽誤較長時間。

　　案例4：某研究者依從性不好，導致了其負責的受試者屢次拒絕隨訪甚至有部分受試者要求退出試驗。

　　臨床研究有著漫長的流程，所涉及到的時間、地域、人員、公司或集體都十分龐雜，甚至于法規背景都處在不斷的優化完善過程中，在動輒數年的時間里，一點小小的意外都有可能引發一場蝴蝶效應，且不談研究的優質與否，任何一項合格的臨床研究，風險管理都成了不可或缺的一環，如何去發現和預防臨床試驗里的灰犀牛和黑天鵝，也是臨床研究工作的重點之一。

　　對于臨床研究的每一個參與方（受試者、研究者、機構/醫院、申辦方、CRO/SMO）來說，風險點和控制風險的出發點不盡相同，本文僅從CRO角度出發，粗淺地分析風險管理的重點，以求達到拋磚引玉的效果。

　　2.未雨綢繆、曲突徙薪

　　既然風險是無處不在的，那作為臨床試驗的重要參與者，CRO為了達到更好的交付質量，在試驗開展之初就做好風險的分析、評估、預案和管理，也就顯得尤為重要了。

　　事實上幾乎所有的CRO在接手項目時，首批需要與申辦方討論完成的文件中就重點包含了《風險管理計劃》。申辦者作為臨床試驗的直接責任人，需要決定哪些風險需要降低，哪些風險可被接受。同時，將風險降低至可接受程度的方法應該與風險的重要性相稱。對于這一點，CRO可以向申辦方提供適當的建議和指導，但最終的尺度把握將取決于申辦方。

　　根據ICH-GCP的原則，進行風險評估時，著重考量如下三個方面：

　　a.錯誤發生的可能性；

　　b.此類錯誤可被察覺的程度；

　　c.錯誤對受試者保護和實驗數據可靠性的影響。

　　由上可見，ICH-GCP旨在關注受試者權益保護以及試驗數據的真實可靠，這是臨床研究的底線要求。但與此同時，由于申辦方自身的商業訴求，項目的時間成本、人力成本、金錢成本也是十分重要的考量，甚至還包括了更深層次的沉沒成本（潛在的，例如某項斥巨資研發的新藥進入III期臨床以后發現療效或安全性欠佳而夭折）和機會成本（例如由于某些原因只能選擇某一派系的研究者或機構，而事實上可能另一派系的研究者或機構將能提供更大的入組潛力和執行質量）。所以在這里我們姑且添加一項：

　　d.錯誤導致的成本增加

　　風險管理的內容一般包括確定風險、分析風險，然后確定是否需要通過控制（例如，改變流程、適應政策或靈活實踐）來改變風險，以及對于風險的轉移分擔（例如保險等）。由于各家CRO都有自己的《風險管理計劃》模板，所以此處也不必贅述，大的原則既是按照前述的abcd四個方向進行風險分析和預案準備。

　　2019年3月，FDA發布了基于風險監查方法（RBM）的問題與解答指南草案，RBM在未來的臨床研究領域將占據越來越重要的位置，因為在保證質量的前提下，RBM將是提高效率的一項非常重要的舉措。放大到整個項目執行來講，風險控制做好了，對于整個研究將起到事半功倍的作用。

　　3. 亡羊補牢、為時未晚

　　我們再回到開篇所列舉的4個普通的案例，這里并不提供所謂的標準答案或正確答案，而是提供一種思維模式以供參考。

　　案例1：藥品超溫（或超過其他儲存條件范圍）在臨床試驗中是發生概率比較高的風險之一，但是處理思路無非四點：
　　1、前期準備工作即用各種現代化的技術手段做到實時監控、實時預警，如果個別條件從設備層面暫時還達不到要求，那么也應該建立完善的、高頻次的人工保障機制；
　　2、迅速向藥物供應商索取穩定性報告，看藥物保存條件能否滿足繼續使用的需要，從風控的角度講，這件事情甚至可以做在前面，提前找各生產廠商收集穩定性報告備用；　
　　3、對于穩定性報告尚未覆蓋到的范圍或無法獲取到該報告的，藥品一律棄用，并由申辦方重新提供；　　
　　4、對于需要同時使用多種藥物的，建議在試驗設計之初，便將不同的藥物，分別按照其對應的儲存條件分開包裝、運輸、儲存，因為一旦包裝成一個整體，保存條件將變為最窄的交集，由此會大大增加保存條件超限的風險；　　

　　案例2：其實是臨床試驗中可能經常會遇到的問題，對于這類問題，風控的措施就是加強SOP的制定和培訓。

　　對于試驗流程在哪些節點應該做哪些工作，可以流程圖、便利貼的形式貼在醒目的位置。比如這個案例中，哪怕研究人員對于監護儀操作再熟悉，也要把試驗過程中的操作和確認流程貼在監護儀的醒目位置，方可最大程度避免此類事件發生。而這也是可以體現在風險管理計劃中的細則。

　　案例3：這個案例就是典型的機會成本的考量了。
　　PI工作繁忙的客觀事實我們很難改變，所以在一開始確定PI的時候，相關的風險評估就應該參與進來；即使事情已經發生了，更換PI也需要作為一種風險控制措施添加進《風險管理計劃》，以此確定申辦方是能夠接受這樣的機會成本的。

　　案例4：研究者的依從性問題。
　　其相應的風險管理的措施包括了研究者的培訓機制、激勵機制、更換機制、候補機制，以及考量對于研究者進行培訓的培訓者的工作是否出現問題，這些控制措施也應當體現在《風險管理計劃》中。

　　4. 前事不忘、后事之師

　　臨床研究的風險巨大，但總體而言是可控的，無需談虎色變。守法遵規是臨床研究風險管理的前提。實際上，臨床研究方案的科學性和試驗執行的規范性才是規避風險最重要的措施，但是對于CRO來講，能夠提供給申辦方的經驗將會是規避風險的重要保障，與此同時，對于風險進行合理合法的轉移分擔也是可以列為考慮的途徑之一。

　　總而言之，風險管理是從更高的維度去把控項目的整體質量和效率的一門藝術，稀里糊涂地兵來將擋水來土掩，和胸有成竹未雨綢繆地有的放矢，所帶來的交付質量將是有著天壤之別的。
　　作者：勇敢的小蘿卜