中藥新藥臨床試驗發展論述/存在的問題及展望

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　　摘要

　　該文介紹涉及藥物臨床試驗相關法規，指出隨著藥品監管法規和技術進步，臨床試驗成為中藥新藥研發重要環節。中藥新藥臨床試驗必須遵循《藥物臨床試驗管理規范》要求和倫理學要求；針對中藥新藥臨床試驗的特殊性， 我國構建了中醫藥臨床研究倫理審查體系，開展中醫藥研究倫理審查認證。為指導中藥新藥臨床試驗開展，相關部門頒布中藥新藥臨床試驗指導系列原則，構建了中藥新藥評審體系和開展臨床試驗技術要求。為開展中藥新藥臨床試 驗，從1983 年開始建立“國家臨床藥理基地”，目前已有96家中醫院成為經藥物臨床試驗機構，32家中醫院建有I期病房，能夠滿足中藥新藥臨床試驗開展。在長期實踐中技術隊伍不斷發展壯大，研究經驗和技術力量得到顯著提升， 大批專家成為我國中醫臨床研究中堅力量。

　　簡述了中藥新藥臨床試驗主要特點，指出要重視風險、受益評估，重視人 用經驗選擇科學、客觀、合適的有效性指標，做好中醫證候療效評價，鼓勵在中藥新藥臨床研究中采用電子化手段。通過分析近五年全國中藥臨床試驗情況，指出中藥新藥臨床試驗的活躍度不高，中藥新藥創新能力不足，對中藥新藥 臨床試驗投入不足，各方面能力和積極性有待提高。開展中藥新藥臨床試驗對中藥產業升級和產生高級別循證醫學證據具有重要意義，通過加強中藥新藥臨床試驗工作，以促進中醫藥事業高質量發展。

　　正文

　　中藥來源于臨床實踐，歷來十分注重臨床觀察；“神農嘗百草，一日而遇七十毒”，乃有《神農本 草經》；1061 年宋代《本草圖經》記載了鑒別人參的方法：“相傳欲試上黨人參者，當使二人同走， 一人與參含之，一不與，度走三五里許，其不含人參者，必大喘，含者氣息自如者，其人參乃真 也。”體現了樸素的臨床對照試驗理念。隨著科學進步和藥品監管要求，為客觀中藥新藥臨床療效和 安全性，我國中藥新藥臨床試驗已經全面實施藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）要求；本文全面回 顧了我國中藥新藥臨床試驗發展歷程，并對未來中藥新藥臨床試驗提出展望。

　　1.涉及藥物臨床試驗相關法規

　　1906 年美國頒布了《純凈食品和藥品法案》，該法案施行奠定了美國現代藥品法的基礎；1938 年美國國會通過了食品、藥品及化妝品法案，由食品藥品監督管理局（FDA）強制實施，此后藥物臨 床試驗質量管理逐步發展、完善。1977 年，美國頒布《聯邦管理法典》，針對在美國開展的臨床研 究，首次提出“Good Clinical Practice for Trial on Medicinal Products，GCP”的概念[1]。1989 年北歐頒 發了第一個國際區域性的 GCP，即《Good Clinical Trial Practice: Nordic Guidelines》（北歐 CCP 指導 原則）；同年日本、加拿大相繼頒布 GCP；1991 年歐共體頒布《Good Clinical Practice for Trial on Medicinal Products 》（歐共體國家藥品臨床試驗規范），由歐共體成員國一起制定并參照執行。1993 年 WHO 頒布了《WHO 藥物臨床試驗規范指導原則》，希望其成員國共同遵守實施。1991 年 人用藥物注冊技術要求國際協調會議指導委員會（ICH）成立，該組織由歐盟、美國和日本三方的17個國家的藥品注冊部門和生產部門組成，主要目的是為共同協商制定人用藥物注冊技術相關的標準和 指導原則，致力于國際一體化標準的建立。1996 年經過一系列的會議討論 ICH 正式頒布了 ICHGCP。自此世界各國藥物臨床試驗相關法律、規范逐步建立并被實施，藥物臨床試驗遵循 GCP 的原 則被正式確立，世界各國的 GCP 也在這個過程中逐漸成熟，藥物臨床試驗實施逐步進入有序的管理 階段[2]。

　　傳統中醫都是自由配制中成藥，古代我國也有制藥企業生產各類中成藥，例如創建于公元 1600 年廣州陳李濟，至今還是一家生機勃勃的藥廠。但是古代中藥廠生產的中成藥，其配方、生產工藝、 功效全部自己制定，中成藥的質量靠藥廠自律和聲譽維持。1949 年衛生部醫政局下設藥政處，負責 藥政、藥檢工作；1953 年衛生部醫政局藥政處改為衛生部藥政司；1957 年衛生部設立藥政管理局， 負責藥品質量的監督管理；1964 年化工部成立了中國醫藥工業公司，對全國醫藥工業企業實行集中 統一管理。以上為我國早期藥品監管體制的發展過程，國內制藥工業主要以仿制藥生產為主，藥品臨床研究尚未形成科學監管理念。改革開放后傳統的中藥廠也開始引入機械化生產，特別是1980年以來發展迅速。同時中國人生活習慣發生重大改變，由于傳統的煎煮中藥需要時間和耐心，更多中國人 開始接受中成藥，因此中藥企業的數量和生產規模迅速擴大，藥品監管理念全面引入中藥行業。1978 年成立國家醫藥管理總局，1982 年國家醫藥管理總局改名為國家醫藥管理局，1985 年我國頒布了第 一部藥品監管法典《藥品管理法》，該法典的頒布標志著我國藥品監管工作進入法制化的新階 段[3]。在此過程中我國在藥物臨床試驗監管方面積極學習國外科學的理念，中國 GCP 也在積極論證起草程中；1998 年衛生部頒發《藥品臨床試驗管理規范（試行）》；1998 年成立國家藥品監督管理局，1999 年國家藥品監督管理局頒發《藥品臨床試驗管理規范》；2003年修訂發布《藥物臨床試驗 管理規范》。2017 年國家食品藥品監督總局加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）；參考 ICH-GCP 修訂的《藥物臨床試驗質量管理規范》于2020年7月1日施行，新版GCP實施標志著我國藥物臨床試驗邁入一個新的紀元[4]。

　　2.涉及藥物臨床試驗倫理學要求

　　藥物臨床試驗是以人為受試對象，倫理審查十分重要。1946 年對納粹人體試驗法庭審判形成第 一部關于人體研究的國際性倫理指南《紐倫堡法典》，強調臨床試驗“受試者的自愿同意是絕對必要 的”“試驗對社會要有益”。1964 年世界醫學會（WMA）第八次大會在芬蘭召開，通過了《赫爾辛基宣 言》，形成了世界范圍內的人體試驗倫理道德規范。美國因為黑人梅毒試驗組建了國家保護人體醫學 和行為研究受試者委員會，該委員會于 1974—1978 年開展發布《貝爾蒙報告》、建立倫理審查制 度、研究對弱勢群體的特殊保護相關工作，《紐倫堡法典》《赫爾辛基宣言》《貝爾蒙報告》成為醫 學倫理學的3個里程碑。

　　1987 年起衛生部文件要求開展藥物臨床試驗的單位需要成立倫理委員會， 這是我國藥物臨床試驗倫理審查制度建立的雛形。1995 年原衛生部（衛藥發 14 號）正式發文《關于臨床藥理基地工作指導原則》，專門規范倫理委員會工作。1999年國家藥品監督管理局頒發《藥品臨床試驗管理規范》，明確了倫理委員會職責；2002 年國家食品藥品監督管理局頒布《藥品注冊管 理辦法》要求，研究單位應當將研究的成立的倫理委員會的委員名單報送國家藥品監督局備案，加大 了對倫理審查人員資格的監管力度；2003 年國家食品藥品監督管理局修訂的《藥物臨床試驗質量管 理規范》（GCP）專門對倫理委員會工作提出具體要求。2004 年國家食品藥品監督管理局頒布《藥物 臨床試驗機構資格認定辦法》，制定了針對倫理委員會的檢查和認定辦法。國家食品藥品監督管理局 2010 年頒布《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[5]。國家衛生計劃委員會 2016 年頒布《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》，進一步完善了倫理審查體系[6]。

　　中藥臨床試驗具有其特殊性，國家中醫藥管理局 2010 年頒布《中醫藥臨床研究倫理審查管理規 范》，以規范我國涉及人的中醫藥臨床研究倫理審查工作[7]。南京中醫藥大學熊寧寧教授等對中藥 臨床試驗與倫理審查要求開展卓有成效的研究，2014 年 12 月國家認證認可監督委員會正式批準“中醫 藥研究倫理審查”成為認證項目，世界中醫藥學會聯合會成為開展此項目的認證機構。目前世中聯開 展中醫藥臨床研究倫理審查平臺評估（簡稱 CAP 評估），已有包括綜合醫院在內的 37 家單位通過 CAP 評估，提高了倫理審查水平和能力，構建完整的受試者保護體系。

　　3.中藥新藥臨床試驗技術指導原則

　　為指導中藥新藥臨床試驗開展，1987 年衛生部發布《中藥新藥臨床試驗指導原則》，之后增補 修訂三輯。2002 年國家藥品監督管理局發布《中藥新藥臨床試驗指導原則》，之后陸續增補、修訂 和發布有關指導原則，初步形成中藥新藥臨床評價技術體系。隨著中藥新藥臨床試驗技術和藥品審評 審批要求提高，國家藥品監督管理局藥品審評中心陸續發布《中藥新藥臨床試驗一般原則》《證候類 中藥新藥臨床試驗技術指導原則》等一批技術指導原則。2019 年 10 月 20 日《中共中央、國務院關 于促進中醫藥傳承創新發展的意見》提出“改革完善中藥注冊管理，加快構建中醫藥理論、人用經驗 和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系”；2020 年國家藥監局發布的《中藥注冊管理專門規定》 全面落實中央意見要求，具體提出“中藥注冊審評應當采用中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合 的證據體系，綜合評價中藥的臨床有效性、安全性”，構建新的中藥新藥評審體系和臨床試驗技術要求[8]。

　　4.中藥新藥臨床試驗機構建設

　　為開展新藥臨床評價工作，1983 年原衛生部開始建立“國家臨床藥理基地”；原中國中醫研究院和 廣州中醫學院成為首批“國家中藥臨床藥理基地”，到 1993 年全國各地已經建立 15 家“國家中藥臨床藥理基地”。1998 國家藥品監督管理局成立后，“國家臨床藥理基地”更名為“國家藥品臨床研究基 地”，基地改設在醫院[9]；1999 年國家藥品監督管理局批準36家 “中藥新藥國家藥品臨床研究基 地”。2001 年《中華人民共和國藥品管理法》修訂后，“國家藥品臨床研究基地”更名為“藥物臨床試驗 機構”。2004 年國家食品藥品監督管理局頒布《藥物臨床試驗機構資格認定辦法》，陸續進行藥物臨 床試驗機構認證和復核檢查。

　　截至 2019 年全國總共認定藥物臨床試驗機構 734 家，其中中醫院 80 家、中西結合醫院 10 家、維吾爾醫院 2 家、藏醫院 2 家和蒙醫院 2 家；累計認定中醫專業 846 個、 中西醫結合專業 13 個、維吾爾醫專業 11 個、藏醫專業 14 個和蒙醫專業 16 個；32 家中醫醫院有 I 期 病房，共計床位 1 221 張；按照地區分布，北京、廣東、江蘇各 9 家，上海 7 家，山東 5 家，河北、 河南、新疆、浙江各 4 家，福建、黑龍江、湖北、湖南、遼寧、內蒙古、天津各 3 家，廣西、吉林、 江西、陜西、四川、重慶各 2 家，安徽、甘肅、貴州、海南、青海、山西、西藏、云南各 1 家。中醫 藥物臨床試驗機構較少，大約為全國藥物臨床試驗機構總數的 13%，且存在區域分布不平衡的情況， 大部分省市只有 1~3 家，難以形成區域技術協同效益；96 家中醫藥物臨床試驗機構中 32 家醫院有 I 期病房，共計床位 1 221 張，供過于求，導致床位與資源浪費，許多機構承接新藥 I 期試驗項目困難。2020 年新的《中華人民共和國藥品管理法》修訂后，我國藥物臨床試驗機構進入備案制時代。

　　5.中藥新藥臨床試驗人才隊伍建設

　　自 20 世紀 90 年代以來，賴世隆、翁維良、熊寧寧等專家學者致力于中藥新藥臨床試驗；1994 年中華中醫藥學會中藥臨床藥理分會成立，在王綿之、任德權、胡鏡清等歷屆主任委員帶領下，為我 國中藥新藥臨床試驗做了大量卓有成效的工作。2013 年楊忠奇、高蕊、胡思源等發起首屆中藥新藥 臨床試驗高峰論壇（Chinese Medicine Clinical Trials，CMCT），之后 CMCT 每年舉辦成為中醫藥物 臨床試驗品牌會議。2018 年楊忠奇、唐健元、元唯安等發起成立中國藥學會中藥臨床評價專業委員 會；2019 年楊忠奇、張磊等發起“全國中醫藥物臨床試驗機構聯盟”，以提高中藥新藥臨床試驗能力、 質量和效率。

　　在長期的中藥新藥臨床試驗實踐中，中醫藥物臨床試驗技術隊伍不斷發展壯大，研究經驗和技術 力量得到顯著提升。大批專家成為我國中醫臨床研究中堅力量，主持中藥新藥臨床方案的設計與實 施、承擔國家重大科研項目、參與國家藥監局有關技術指導原則制定、擔任國家藥品監督管理局中藥 新藥審評專家和臨床核查專家等。2006 年廣州中醫藥大學第一附屬醫院率先開展國際多中心新藥臨 床試驗，將國際新藥臨床試驗技術引入中藥新藥臨床試驗領域；2016 年中國中醫科學院西苑醫院被 國家發改委批準為“中藥臨床療效和安全性評價國家工程實驗室”，發揮行業引領作用。

　　6.中藥新藥臨床試驗主要特點

　　中藥新藥臨床試驗應全面遵循《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）要求，以保證藥物臨床試 驗過程規范，數據和結果的科學、真實、可靠，保護受試者的權益和安全。許多中藥新藥來源于臨床 經驗的積累，總體而言安全性較好，但是中藥新藥臨床試驗實施時仍然要重視風險/受益評估。風險評估的重點在臨床試驗過程中出現不良事件，以不良反應類型、發生率和嚴重程度等來評價藥物的安 全性風險，同時關注安全性數據是否完整充分、有無遺漏；是否包括少見的、非預期的、嚴重的及劑 量相關的不良反應，有無存在同類藥物的安全性問題等，在受益的基礎上通過風險控制計劃，盡量減少風險，努力達到受益最大化。

　　中藥新藥臨床試驗選擇科學、客觀、合適的有效性指標，是中藥新藥臨床試驗的關鍵。中藥新藥 的療效評價指標應與其臨床定位相適應，體現中藥的治療特點和優勢；包括對疾病痊愈或延緩發展、 病情或癥狀改善、患者生活質量提高、與化學藥品合用增效減毒或減少化學藥品使用劑量等。選擇有 效性指標可以是疾病臨床終點、重要臨床事件、反映患者社會參與能力，如殘障、臨床癥狀和/或體 征、心理狀態等；也可以是通過理化檢查的結果，如血脂、血壓等。

　　中醫證候療效評價是中藥新藥臨床試驗的顯著特點，中醫證候評價量表是根據某一中醫證候相關的癥狀體征輕重及對中醫證候屬性確定的貢獻度進行賦分；如果量表缺乏信度、效度評價，不宜采用 減分率作為療效評價指標，最好采用消失率/復常率作為療效評價指標，按二分類資料進行統計比較 分析。中醫證候通過望、聞、問、切對疾病進行診斷，以主觀評價為主；隨著新藥臨床研究電子化技 術日益普及，臨床研究電子化已成為大勢所趨。2018 年國家藥監局藥審中心發布的《證候類中藥新 藥臨床研究一般考慮》提出，倡導制定中醫四診操作規范，引入基于計算機軟件的采集系統，鼓勵應用舌診儀、脈診儀等設備，因此應鼓勵在中藥新藥臨床研究中采用電子化手段。

　　7.近五年中藥新藥臨床試驗情況分析

　　2019 年 3 月由中國藥學會中藥臨床評價專業委員會和全國中醫藥物臨床試驗機構聯盟發布《中 國中醫藥物臨床試驗藍皮書》，統計 2014—2018 年全國中醫 GCP 機構臨床試驗總立項數為 3 280 項，其中 2014 年 910 項，2015 年 699 項目，2016 年 410 項，2017 年 558 項，2018 年 703 項；在 3 280 項藥物臨床試驗中，中藥新藥 I 期 122 項（3.7%），Ⅱ期 927 項（28.3%），Ⅲ期 768 項 （23.4%）。特別說明上述數字是指各個機構承接的項目數，由于中藥新藥均是多中心臨床試驗，項目數總和不代表在臨床試驗階段的中藥新藥數量，但是可以從側面反映中藥新藥臨床試驗的活躍度；說明中醫藥物臨床試驗機構已經具有較強的承接中藥新藥臨床試驗的能力，形成較為完整的技術保障體系。

　　從立項情況看，目前中藥臨床試驗雖然沒有達到高峰期，但已經逐步走出低谷。與此同時存在項 目分布不平衡情況，前十名機構立項合計 1 404 項，占總數的 42.8%；許多中醫 GCP 機構項目較少， 導致效益和效率都不高，技術提升較慢。從臨床試驗分期情況看，中新藥 I 期項目少，說明中醫藥創 新能力不足，科研成果轉化缺乏來源。Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗雖然不少，但是申報新藥注冊項目很少，提 示中藥新藥臨床試驗效率較慢，申辦者和合同研究公司臨床試驗管理能力有待加強，中醫藥物臨床試 驗機構臨床研究能力亟須提高。

　　從中藥臨床試驗分類，中藥上市后評價 523 項（15.9%），中藥保護品種 144 項（4.3%），說明嚴格按照 GCP 要求開展的中藥上市后評價項目其實不多，導致許多中藥上市后評價臨床研究質量不高，臨床研究結論難以為同行采信。中藥保護品種臨床試驗大幅度萎縮，說明《中藥保護品種條例》 （1992 年國務院 106 號令）政策紅利基本消失，對企業缺乏吸引力。五年中開展的 3 280 項藥物臨床試驗中，中藥占據絕對優勢，達 2 753 項（83.9%）；化學藥物 481 項（14.7%）；生物制品 46 項 （1.4%）。在承接的化藥項目中大多數是生物等效性試驗，雖然有 11 家中醫醫院參加總共 50 項國際多中心新藥臨床試驗，但是除個別機構外實踐經驗很少，說明中醫藥物臨床試驗機構較為封閉，包括 業務對外拓展、與國內外醫院合作、技術接軌均較少，不利于中醫臨床研究水平的提高。特別是中國 已經加入 ICH-GCP，面對挑戰中醫藥物臨床試驗機構應該積極參加到更高水平的臨床研究中。

　　8.中藥新藥臨床試驗存在的問題

　　我國中藥新藥臨床試驗發展取得長足進展，與此同時也存在不少問題；中藥新藥審評審批技術體 系和具有中醫藥特點臨床療效評價體系需要有待進一步完善；申辦方對于新藥臨床試驗尚有不足、投入不足，管理能力有待提高；與中藥新藥臨床試驗相關的監察員、臨床研究助理和醫學統計人員隊伍 比較缺乏。醫療機構中基于目前對醫務人員績效考核標準，不少醫務人員開展臨床試驗積極性不高。臨床試驗質量與效率至關重要，有賴于臨床研究能力提高；目前部分醫院還存在臨床研究培訓不足、 認識不夠、體會不深、經驗缺乏等問題；臨床試驗管理模式和流程較為陳舊，效率不高。藥物臨床試驗專職技術人員，是一支涵蓋醫學、藥學、護理、生物統計等知識的復合型技術隊伍。但是目前職稱評定對于藥物臨床試驗專職技術人員不利，藥物臨床試驗專職技術人員無法得到更大的晉升空間與職業發展機會，導致人員流動、人才流失。此外，社會公眾對藥物臨床試驗的理解與支持水平較低，臨 床試驗招募患者困難等各種因素。

　　9.展望

　　臨床試驗是確認新藥的臨床療效和安全性唯一途徑，目前全球各國都十分重視臨床研究在醫學事 業和醫藥產業中的核心紐帶作用。沒有發達的中藥產業，就沒有發達的中醫事業，要研發更好的中藥，要發展中醫藥事業，要促進公眾健康，就要開展中藥新藥臨床試驗。黨和政府歷來十分重視中醫 藥事業發展，近年來中醫藥發展更是迎來很好的發展機遇。由于歷史原因，不少中成藥存在臨床定位 不清、療效與不良反應不明確問題，容易受到臨床醫生質疑，在醫保支付方面處于劣勢。中藥產業要 實現產業升級、發展壯大，必須加大中藥新藥研發和中藥上市后評價的力度。臨床研究是其中最重要 環節，可以說中藥臨床試驗是中藥產業升級主戰場。

　　循證醫學理念引入中醫領域 30 年來，迄今為止具有較高級別證據的臨床研究不多。中藥新藥臨 床試驗人才隊伍是我國開展高水平、高質量臨床研究的先鋒隊和主力軍，具有豐富的研究經驗和技術 積累；必然是中醫高級別循證醫學證據主產地。發揮好中藥新藥臨床試驗人才隊伍技術作用，對于實 現“中醫療效有數據，中醫優勢有證據”目標具有重要的意義。

　　過去的三十余年我國中藥新藥臨床試驗在探索中前進，取得令人驕傲的成績，完成了一大批中藥 新藥臨床試驗、中藥保護品種臨床研究和中藥上市后評價工作，促進中醫藥產業的發展。同時培養了一支專業臨床研究隊伍，普及臨床研究相關知識，推動中醫臨床研究倫理學建設，對提高我國中醫臨床研究水平發揮關鍵作用[10]。與此同時中藥新藥臨床試驗還面臨許多挑戰，技術隊伍和研究能力有 待進一步提高，中藥新藥技術評價體系有待進一步完善；通過加強中藥新藥臨床試驗工作，促進中藥產業高質量發展。

　　來源
　　中國中藥雜志

　　作者
　　楊忠奇 ，唐雅琴 ，杜彥萍 ，湯慧敏 ，張磊 ，高蕊 ，胡思源 ，唐健元 ， 元唯安
　　廣州中醫藥大學 第一附屬醫院
　　上海中醫藥大學
　　中國中醫科學院 西苑醫院
　　天津中醫藥大學 第一附屬醫院
　　成都中醫藥大學附屬醫院
　　上海中醫藥大學附屬曙光醫院