血管夾產品注冊審查指導原則（2022年第35號）

附件：血管夾產品注冊審查指導原則（2022年第35號）.doc

血管夾產品注冊審查指導原則

本指導原則旨在提供系統規范的指南性文件，用于指導注冊申請人進行注冊申報，同時也為技術審評部門提供技術指導。

本指導原則是對血管夾產品注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時地調整。所列出或引用的標準、指導原則、文件等，其最新版本適用于本指導原則。

一、適用范圍

本指導原則所適用的產品一次性使用無菌血管夾（以下稱血管夾）主要用于臨時阻斷血管或心血管組織，應用于人體后不被降解吸收，術中臨時使用，術后即刻取出。

本指導原則不適用于按照III類醫療器械管理的產品，也不適用于永久植入類器械的產品，如閉合夾、止血夾、可吸收/不可吸收的結扎夾等。顯微血管夾可參照本指導原則執行。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

申請人應提供申請表、既往溝通記錄（如不適用，應當明確聲明申報產品沒有既往申報和/或申報前溝通）、主文檔授權信（如適用）、關聯文件及其他管理信息等。

1.產品名稱及分類編碼

產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《無源手術器械通用名稱命名指導原則》及《神經和心血管手術器械通用名稱命名指導原則》，由一個核心詞和三個以內特征詞組成，以體現產品的特性、使用特點和預期用途。常見的產品名稱舉例：一次性使用無菌血管夾、一次性使用無菌止血夾、一次性使用無菌心血管止血夾等。

根據《醫療器械分類目錄》是按照第II類醫療器械管理的心血管手術器械，分類編碼為03-05-02。

2.型號、規格

產品可按尺寸、適用血管類型等不同分為若干型號及規格。

3.注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元的劃分應參照《總局關于發布醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告》，原則上以產品的原材料、技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍等因素作為劃分依據。

例：相同材質的雙夾和單夾可作為同一注冊單元；產品技術結構不同應劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

1.產品的結構和組成

產品結構一般由夾片、彈簧和套管/銷釘及其它用于術中臨時夾閉血管用的附件組成。產品組成形式可為單夾或雙夾。以無菌形式提供，一次性使用。除此以外，在結構及組成中還應明確產品與人體接觸的組件的材質，如金屬材料常見材質有純鈦、鈦合金及不銹鋼等，高分子材料常見的材質有醫用聚碳酸酯（PC）、醫用聚丙烯（PP）和醫用聚甲醛（POM）等。

2.產品工作原理

血管夾產品的夾片內側設有突起的花紋，上下夾片中間設有旋轉孔，夾片可以通過旋轉孔繞著套管/銷釘轉動，在彈簧的作用下夾片將血管夾緊，從而達到臨時夾閉血管或血管組織的作用。

3.產品的適用范圍/禁忌證

適用范圍：適用于外科手術時臨時夾閉血管或心血管組織，術后即刻取出，無菌提供，一次性使用。本產品由專業的臨床醫護人員使用。

禁忌證：明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。

4.產品的不良事件歷史記錄

參考國家藥品不良反應監測中心數據庫最新的檢索結果和國家藥品監督管理局醫療器械產品召回數據，暫未見相關報道。

5.研發背景

闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，宜提供其上市情況；同時列表比較說明與同類產品在工作原理、結構組成、原材料、性能指標、滅菌方式、適用范圍等方面的異同。

（三）非臨床資料

1.產品的主要風險

1.1風險分析方法

1.1.1風險分析過程：要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下；

1.1.2危險（源）的識別應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環境的危害；

1.1.3風險形成的初始原因應包括：原材料選擇不當，設計、生產風險，運輸與防護不當等；人為因素包括不合理的操作；適用錯誤；綜合危害；環境條件；

1.1.4風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危害等。

1.2風險分析清單

血管夾的風險管理報告應符合YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

1.2.1產品有關的安全性特征判定可參考YY/T 0316-2016的附錄C；

1.2.2危險（源）、可預見的事件序列和危險情況判斷可參考YY/T 0316-2016附錄E、I；

1.2.3風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監視相關方法可參考YY/T 0316-2016附錄F、G、J；

1.2.4風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接受程度，是否有新的風險產生。

以下依據YY/T 0316-2016中附錄E（表E.1）從六個方面列舉了血管夾產品在進行風險分析時應考慮的主要危險（源），企業還應根據自身產品特點確定其他危險（源）。針對產品的各項風險，企業應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表1 風險分析時應考慮的主要危險（源）示例

2.產品的研究要求

2.1產品性能研究

應當提供產品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質量控制相關的其它指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。此外應根據產品原材料的性能特點，制定適合產品的技術指標和檢驗方法，并說明依據。

常見的技術指標包括以下幾點（不限于此）：

2.1.1外觀：血管夾各組件外觀、表面結構；

2.1.2規格尺寸及允差：血管夾應明確尺寸及允差；

2.1.3表面粗糙度、硬度、韌性、耐腐蝕性：金屬夾適用；

2.1.4反復開合無斷裂：高分子夾適用；

2.1.5頭端偏移量：應明確兩夾片頭端偏移量；

2.1.6夾閉性能：

2.1.6.1夾持穩定性：血管夾夾閉血管或模擬血管后應穩定牢固，不會輕易滑脫；

2.1.6.2夾持持久性：夾閉后的一段時間內（如24小時），血管夾未松開或斷裂；

2.1.6.3耐壓性：在一定水壓下，夾閉后的模擬血管（如硅膠管）無泄漏，經持久性試驗后再測耐壓性。

2.1.7夾持力：應驗證各型號規格血管夾適用的血管類型、管徑范圍；

2.1.8化學性能：高分子材料應包括但不限于還原物質、重金屬含量、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量（如適用）；金屬材料應包括但不限于耐腐蝕性、環氧乙烷殘留量（如適用）。

2.1.9無菌；

2.1.10細菌內毒素；

2.2生物相容性評價研究

生物相容性評價資料應包括：

2.2.1生物相容性評價的依據、項目和方法；

2.2.2產品所用材料的描述及與人體接觸的性質；

2.2.3實施或豁免生物學試驗的理由和論證；

2.2.4對于現有數據或試驗結果的評價。

應按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準進行生物相容性進行評價，本產品與人體接觸部位為血路，接觸時間為短期（≤24h）。評價項目至少應包括細胞毒性、致敏、皮內反應、全身毒性（急性）、血液相容性五項生物學作用的評價。如不同材質的血管夾適用國家、行業強制性標準中有關生物相容性的要求，應參照執行。

若經過充分評價認為某些項目不需要開展生物學試驗，應提交評價過程和所有可證明產品在某些生物學項目安全性的支持資料。

2.3滅菌研究

2.3.1滅菌工藝

應參考 GB 18280.1《醫療保健產品滅菌輻射第 1 部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》、GB 18279.1《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第 1 部分 醫療器械滅菌過程的開發、確認和.常規控制的要求》和 GB/T 16886.7《醫療器械生物學評價第 7 部分：環氧乙烷滅菌殘留量》等相應規定，提交產品包裝及滅菌方法選擇的依據，經過確認并進行常規控制，并應開展以下方面的確認：

產品與滅菌過程的適應性：應考察滅菌工藝對于血管夾產品的影響；

2.3.1.1包裝與滅菌過程的適應性；

2.3.1.2應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告，無菌保證水平（SAL）應不高于 1×10-6。

2.3.2 殘留毒性：如滅菌使用的方法容易出現殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

2.4產品有效期和包裝研究

2.4.1產品有效期

產品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規定儲存條件下實際穩定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681《無菌醫療器械包裝試驗方法》系列標準或《醫療器械無菌屏障系統加速老化的標準指南》。

2.4.2產品包裝完整性

產品包裝驗證可根據GB/T 19633《最終滅菌醫療器械的包裝》系列標準等，提交產品的包裝驗證報告。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇的環境條件的老化機制應與宣稱的運輸儲存條件下真實發生的產品老化的機制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導致產品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應以實時老化方法測定和驗證。

2.5其他資料

證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

3.產品技術要求的主要性能指標

注冊申請人應結合產品的技術特征和臨床使用情況來編制技術要求。產品技術要求中應明確規格型號及其劃分的說明（動脈夾及靜脈夾應予以區分）、產品性能指標及試驗方法等，建議提供產品示意圖。產品技術要求中的內容引用國家標準、行業標準或中國藥典的，應保證其適用性，并注明相應標準的編號、年號及《中國藥典》的版本號，其中強制性標準需全面執行。隨著標準的起草修訂工作，適用的標準應隨之更新。

產品技術要求應包括但不局限于以下內容：

3.1物理性能：外觀、規格尺寸及允差、硬度（金屬夾適用）、表面粗糙度（金屬夾適用）、韌性（金屬夾適用）、耐腐蝕性（金屬夾適用）、反復開合無斷裂（高分子夾適用）、頭端偏移量（申請人應為血管夾上下兩片頭端偏差做出相應規定）、夾持穩定性、夾持持久性、夾閉血管后的耐壓性能（不泄露）、夾持力（申請人應對不同規格、型號的產品，制定夾持力性能指標）。

3.2化學性能：高分子材料應包括但不限于還原物質、重金屬含量、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量（如適用）；金屬材料應包括但不限于耐腐蝕性、環氧乙烷殘留量（如適用）。

3.3無菌；

3.4熱原；

4.同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則和實例

4.1典型產品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品。

4.2應考慮功能最齊全、結構最復雜、風險最高的產品。（如：單夾、雙夾）

4.3注冊單元內各種產品的主要安全指標、性能指標不能被某一產品全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產品作為典型產品，同時還應考慮其他產品中未被典型產品所涵蓋的安全指標及性能指標。

（四）臨床評價資料

血管夾產品適用于《國家藥監局關于發布免于臨床評價醫療器械目錄的通告》附件中分類編碼為03子目錄下Ⅱ類無源產品均免于進行臨床試驗的情形。按照《醫療器械注冊與備案管理辦法》第三十四條第二款要求，可以免于提交臨床評價資料。

對于不符合豁免條件，如新型作用機理、藥械組合產品等，申請人應按照《國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告》的有關要求提交相應臨床評價資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品的說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》的規定和YY/T 0466.1-2016《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》等相關要求，與此同時應注意以下要求：

1.不同型號規格推薦夾閉的血管類型、管徑；

2.產品圖示；

3.禁忌證：明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位；

4.警示信息：應列出適用于血管夾的警告。警告中包括器械相關的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果；

5.注意事項：應列出適用于血管夾的注意事項。如臨床醫生應判定選擇合適的規格夾閉目標血管等。與警告事項相同，注意事項中也應說明可能的后果情況；

6.滅菌方式：應標明產品的滅菌方式，其中射線滅菌應標明射線種類。

7.注明產品主要原材料，應有對材料過敏者禁止使用的提示。

8.使用前檢查包裝是否完好，如有破損，嚴禁使用。

9.產品有效期若是通過加速老化試驗獲得，應標明。

10.一次性使用產品應當注明，并明確禁止重復使用。

11.產品使用后，應按照《醫療廢物管理條例》的要求處理。

（六）質量管理體系文件

1.生產工藝過程及過程控制點

注冊申請人應根據申報產品的實際情況，以流程圖的形式對生產工藝過程進行詳細描述，并根據流程圖逐一描述其中的過程控制點。工藝流程圖中的關鍵工序和特殊工藝應以特殊圖型表示。

2.研制、生產場地情況概述

注冊申請人應當對與申報產品有關的研制場地和生產場地情況進行概述，主要包括以下內容：

研制場地：地址、位置、面積、研制環境條件、研制設備、驗證設備、人員等。

生產場地：地址、位置、面積、生產環境條件、生產設備、工藝裝備、監視和測量裝置、人員等。

如申報產品具有多個研制、生產場地，則對每一研制、生產場地的情況均應進行概述。

三、參考文獻

[1]醫療器械監督管理條例[Z].

[2]醫療器械注冊與備案管理辦法[Z].

[3]醫療器械說明書和標簽管理規定[Z].

[4]國家藥監局關于發布免于臨床評價醫療器械目錄的通告[Z].

[5]國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告[Z].

[6]GB/T 191，包裝儲運圖示標志[S].

[7]GB/T 2828.1，計數抽樣檢驗程序 第1部分：按接收質量限（AQL）檢索的逐批檢驗抽樣計劃[S].

[8]GB/T 19633.1 ，最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求[S].

[9]GB/T 19633.2，最終滅菌醫療器械包裝 第2部分成形、密封和裝配過程的確認的要求[S].

[10]GB/T 14233.1，醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第一部分：化學分析方法[S].

[11]GB/T 14233.2，醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第二部分：生物試驗方法[S].

[12]GB/T 16886.1，醫療器械生物學評價 第1部分 風險管理過程中的評價與試驗[S].

[13]GB/T 16886.2，醫療器械生物學評價 第2部分 動物福利要求[S].

[14]GB/T 16886.4，醫療器械生物學評價 第4部分 與血液相互作用試驗選擇[S].

[15]GB/T 16886.5，醫療器械生物學評價 第5部分 體外細胞毒性試驗[S].

[16]GB/T 16886.10，醫療器械生物學評價 第10部分 刺激與皮膚致敏試驗[S].

[17]GB/T 16886.11，醫療器械生物學評價 第11部分 全身毒性試驗[S].

[18]GB 18280.1，醫療保健產品滅菌 輻射 第1部分 醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規[S].

[19]GB 18280.2，醫療保健產品滅菌 輻射 第2部分 建立滅菌劑量[S].

[20]GB 18280.3，醫療保健產品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南[S].

[21]GB/T 20878，不銹鋼和耐熱鋼 牌號及化學成分[S].

[22]YY/T 0806，醫用輸液、輸血、注射及其他醫療器械用聚碳酸酯專用料[S].

[23]YY/T 0294.1，外科器械 金屬材料第1部分：不銹鋼[S].

[24]YY/T 0316，醫療器械風險管理對醫療器械的應用[S].

[25]YY/T 0466.1，醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求[S].

[26]YY/T 0681.1，無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南[S].

[27]YY/T0698.5，最終滅菌醫療器械包裝材料 第五部分透氣材料與塑料膜組成的可密封組合袋和卷材要求和試驗方法[S].

[28]YY/T 0698.6，最終滅菌醫療器械包裝材料 第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統生產用紙要求和試驗方法[S].

[29]中華人民共和國藥典（2020年版）[S].

[30]ASTM F1980，醫療器械無菌屏障系統加速老化的標準指南[S].

[31]ISO 11607，最終滅菌醫療器械的包裝系列標準[S].

[32]ASTM D4169，包裝檢測[S].