盲態與非盲團隊出自同一公司，能保證盲態嗎？

在臨床試驗的稽查，包括核查過程中，對于有盲法的試驗，針對其如何維持盲法，保證整個試驗在過程中沒有破盲都是非?？粗氐?。

特別是一些主要療效指標是一些主觀評估，比如說日記卡或者癥狀量表做為其主要的療效終點時，是否在全程中保持了盲態，這點就相當重要了，畢竟這很可能直接影響到試驗的療效與不良事件的結果評估。

常見的操作模式主要有兩種，一種是分非盲團隊與盲態團隊，另一種是雙盲，試驗藥物表面上看不出來區別，這種情況下主要是盲態團隊。

但在實踐過程中，對于第一種情況，其實是非盲團隊全程參與，但有的時侯盲態與非盲態團隊均出自同一個申辦方或CRO，只是由不同的人員執行，盡管盲態保持SOP或者手冊會明確規定兩者不能交流，但如果兩者的高層領導都是同一個，會不會造成盲底的泄露呢？從而導致評估結果朝著試驗組那個方向去變好呢？監管機構在核查，或者第三方在做稽查時，對于這個問題是如何考量的呢？

要再深入一點了解這個問題，我們需要先了解盲態與非盲團隊試驗設盲的基本流程。

設盲的基本流程

一般來說，現在的試驗如果設盲主要分為以下幾個步驟：

1、獨立統計師生成盲底

2、獨立統計師，生產方或貼標方根據盲底進行貼標，包裝，雙人核對，獨立QA進行見證

3、貼標完成后封存盲底

4、藥物到達中心后，研究者隨機藥物編號，處方

5、獨立的藥房管理者發藥

6、非盲人員領藥，配藥

7、非盲人員回收藥物，銷毀藥物

8、非盲CRA清點藥物，做好藥物管理

根據以上的這個流程，盲法發生泄露主要可能在2個環節

1、生產包裝環節

2、研究中心分藥，配藥，清點環節

生產包裝如果有嚴格的SOP約束，加上電子系統生成痕跡，獨立的盲底只由獨立統計師發送給獨立的包裝人員，包裝期間有獨立的第三方QA全程監管，每次導出或發送均有留痕，包括電子文檔保留能證明打開的次數與導出的次數，紙質文檔能及時進行封存，有完善的SOP與盲法維持的支持，基本上就可以保證流程的穩健。

研究中心的分藥，配藥，清點環節，主要還是靠流程制度上進行約束，比如說嚴格限制非盲人員與盲態人員在治療組分配上的交流，嚴格從程序上進行物理隔離，盲態與非盲CRA均有自己獨立的監查體系，時間上不重合，匯報上不重合，非盲人員相關的有盲法信息的內容不泄露給盲態人員，基本上就能保證盲態的執行。

以上主要講的體系支持，主要也是靠體系與流程上的程序來保證盲態。這時，有人就要說了，你講了這么多，還是沒有回答之前的問題，如果申辦方盲態與非盲團隊高層領導是同一個人，包括獨立統計師也是申辦方的，非盲藥物包裝也是申辦方的人員，非盲CRA與項目經理都申辦方的，如果高層領導說你把盲底或者把某個病人的治療組告訴我，他們私底下告訴了，怎么辦，那不就破盲了？監管機構包括稽查如何發現呢？不好發現??！

監管機構或稽查對破盲的考量

系統包括流程能解決的其實是能留痕的問題，比如說查看盲底，導出盲底，封存紙質盲底，但是解決不了口頭告知這種事情。

就像監管當局也沒有辦法要求所有的記錄都用攝像機記錄一樣，這個主要還是依靠申辦方與運營方的自律與流程體系。

但是如果真的發生上述說那種事情監管機構或稽查怎么發現呢？

首先，監管或稽查也不是神，不是偵探，更多的是從體系上或核查時細節來看。

除了前面說的申辦方自己保持盲法的體系建設所做的所有工作及留存的文檔查閱（實際上就見過國家局要求IWRS系統導出所有用名，權限及導出記錄，郵件記錄等要求查閱的情況），還會就整個體系上的邏輯來詢問申辦方與研究者是如何保持盲法。

具體到研究中心的核查，主要通過以下方式來考量

1、現場的訪談與現場的查看

2、主要指標的修改情況

3、不同組別的數據偏倚度

現場訪視與現場查看比較好理解，就是根據文件上設定的盲法流程通過訪問不同方，比如說盲態人員，非盲藥物管理員，非盲CRA等請他們說出在實際的工作中是如何執行盲態的，從他們的回復中去交叉驗證盲態保持的情況，對于一些異常情況處置是如何分工合作，又比如，要求配液時需要保持盲態的，那研究中心具體做了哪些工作，比如說配液時間是否其他盲態人員不能進出，是否符合實際情況等，一一來驗證具體執行的情況，從中發現有沒有泄露盲底。

主要指標修改情況指的就是假如申辦方高層通過某種途徑得到盲底，需要去干預結果時，或多或少在實際的情況中會出現不同組別相關的指標，比如說療效指標或安全性指標進行偏移時修改的情況，如果出現有類似的苗頭，需要現場訪談與書面證據結合，從中來推測是否有系統性的泄盲風險，從而更加深入地進行追查。

不同組別的數據偏倚度，即不同組別數據偏倚得非常厲害，就要明確是某個中心的情況，還是整個研究的情況，如果某個中心情況，需要詳細審查是否在過程中出現了盲底泄露情況，如果是整個試驗的情況，比如說試驗組依從性非常好，而對照組脫落率明顯升高，在整個試驗中都存在這種情況，就需要明確是否在試驗設計與流程安排上可能出現破盲的情況，從而造成事實上的破盲。

結語

由于不同試驗設計不同，不同藥物的特性不同，同時對照組也會由于治療手段的情況而出現不同的情況，從監管當局的維度肯定不會給出一個統一的模板，更多的是原則性的要求，比如要求整個試驗中進行盲態的維持與保持。

這就為什么申辦方在設計時就要全盤邏輯上均要考慮到，監管局不會明確限制盲底與非盲團隊來自同一個公司或團隊，但監管當局估計會問同一個團隊的情況，高層是同一個的情況下，你項目團隊有哪些措施來保證高層不會施加影響力來知曉盲底。

是否高層知曉盲底，更多的應該是從知曉后的行動及數據的偏倚度來衡量是否造成了事實上的盲底泄露。

作者：博哥碎碎念