3D打印患者匹配下頜骨假體注冊審查指導原則（2020年第62號）

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3D打印患者匹配下頜骨假體注冊審查指導原則
（2020年第62號）

為了更好地推動和規范3D打印患者匹配下頜骨假體的創新發展，指導注冊申請人進行3D打印患者匹配下頜骨假體產品的注冊申報，同時也為醫療器械監督管理部門對該類產品注冊申報資料的審評提供技術參考，特制定本指導原則。

本指導原則是按照《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第70號）的內容，對3D打印患者匹配下頜骨假體產品注冊申報資料的一般性的原則要求，注冊申請人應根據產品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，并依據產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在對現行法規、標準體系，以及當前3D打印患者匹配下頜骨假體研制技術和管理科學認知水平下制定。隨著法規和標準的不斷完善，以及技術和監管科學的不斷發展，監管部門將對本指導原則的內容進行更新和修訂。

一、適用范圍

本指導原則適用于可以實行注冊管理的3D打印患者匹配下頜骨假體，全部或部分通過增材制造加工工藝實現，不包括顳下頜關節假體。實行備案管理的定制下頜骨假體也可以參考本指導原則中適用的技術內容。

3D打印患者匹配下頜骨假體用于治療創傷、良性腫瘤和畸形等多種原因導致的骨骼成熟患者的下頜骨缺損與畸形等。根據假體在體內應力承載方式不同，可分為三類：（1）適用下頜骨節段性缺損并行骨移植修復時，輔助恢復下頜骨連續性、精確固位移植骨段并恢復下頜骨外形，術后早期主要由假體承擔應力;或用于在下頜骨骨折或正頜外科術中精確控制并固定各骨段位置（簡稱“固位假體”）;（2）適用下頜骨節段性缺損且未行骨移植修復時，替代缺損區下頜骨組織及功能，完全由假體承擔應力，并為最終的功能恢復奠定基礎（簡稱“替代假體”）;（3）適用修復下頜骨體積缺陷或輪廓畸形，填充缺損區域（簡稱“填充假體”）。

由于未涵蓋所有病理生理學風險，預期用于惡性腫瘤、溶骨病等代謝性疾病的3D打印患者匹配下頜骨假體，含有藥物成分、細胞、組織工程材料、生物制品等生物活性物質的生物3D打印患者匹配下頜骨假體，僅可部分參考本指導原則的要求。

二、技術審查要點

（一）產品名稱的要求

符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）相關要求，可以根據產品實際情況，增加表征具體材料、3D打印具體工藝、患者匹配類型的特征詞。

（二）產品的結構與組成

描述產品各組成部分材料的化學成分及比例。如適用，應明確材料的化學名稱、牌號及符合標準。

描述產品結構組成、結構特征并論證結構、形態設計的合理性。若下頜骨假體包含多孔結構，應對其多孔特征、宏微結構變化等情況進行描述。提供圖示說明下頜骨假體的使用情形，描述產品與人體接觸部位的界面結構和連接方式，并明確所匹配使用的螺釘。

（三）型號規格

描述產品各型號的關鍵尺寸參數（范圍）和允差。明確型號規格的劃分原則，例如以是否涉及單/雙側的髁突、冠突、下頜升支、下頜角、下頜體、頦結節等關鍵解剖結構進行劃分。精確描述各型號規格所匹配使用的螺釘產品。

（四）產品工作原理/作用機理

應將固位、填充、替代型假體的型號規格分別闡述作用機理。簡要說明下頜骨假體應用的病癥情況，如骨腫瘤、骨缺損或骨折，明確下頜骨假體的適用部位、適應證、人群、預期使用環境等。針對下頜骨假體的使用部位和使用情形，明確下頜骨假體的不同使用功能，包括固位、填充、替代型。根據下頜骨假體的使用功能分別闡述下頜骨假體作用機理。

（五）注冊單元劃分的原則

主要組成部分的增材制造材料、工藝、關鍵性能指標、適用范圍不同的產品應劃分為不同的注冊單元。固位、填充、替代型假體可作為同一注冊單元進行申報，其他情形可參考《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）的相關要求。

（六）產品適用的相關標準

包括但不僅限于以下標準：

GB/T 33582-2017機械產品結構有限元力學分析通用原則

GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法

YY/T 0316-2016醫療器械風險管理對醫療器械的應用

YY/T 1427—2016外科植入物可植入材料及醫療器械靜態和動態腐蝕試驗的測試溶液和條件

YY/T 1552—2017外科植入物 評價金屬植入材料和醫療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法

YY/T 1655—2019骨接合植入物 接骨板和接骨螺釘微動腐蝕試驗方法

YY/T 0640—2016 無源外科植入物通用要求

ISO 17296-2:2015 Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock

ISO 17296-3:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods

ISO 17296-4:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing

ISO19227：2018 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements

ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies

ISO/ASTM52915:2016 Specification for additive manufacturing file format （AMF） Version 1.2

ISO/ASTM 52901:2017 Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts

ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles – Terminology

ISO/ASTM 52910:2018 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations

ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion

ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI （Extra Low Interstitial） with Powder Bed Fusion

ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials

ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes

FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

T/CAMDI 025-2019 定制式醫療器械力學等效模型

T/CAMDI 027-2019 匹配式人工顳下頜關節

（七）產品的預期使用范圍/方法

應重點描述產品具體使用的解剖部位，明確植入該產品應當具備的技能/知識/培訓，說明預期與申報產品配合使用的專用手術工具或其他植入物的型號規格。

（八）產品的主要風險

根據YY/T 0316-2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，充分識別產品的個性化設計、原材料采購、增材制造生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征，從生物學危險（源）、環境危險（源）、有關植入過程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。注意考慮假體的自重對生理關節的疲勞負重影響。

提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當地實施，并經過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當的方法獲得產品設計開發、制造、出廠后流通和臨床應用的相關信息。參與人員的分工與專業技能情況應進行說明，包括 CT數據獲取、設計開發、制造、測試和包裝等多個關鍵環節。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少應包括產品安全特征清單、產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

（九）產品的研究要求

1.設計開發“輸入”的醫工交互

3D打印患者匹配下頜骨假體設計開發的醫工交互，應參考相關指導原則中具體要求。在同一醫療機構內可以采用“討論-審核”的過程控制方法，在影像建模、組織切除方案、假體曲面形態、螺孔位置、螺釘方向、螺紋部分的幾何參數設計等關鍵步驟，均由富有經驗的臨床醫生確認，形成產品設計方案。對于骨移植病例，建議臨床醫生在完成同類10例以上已上市標準化接骨板固定的病例，且成功率達到90%以上時，方可進行個性化3D打印下頜骨假體設計開發及手術規劃。對于正頜外科手術病例，建議臨床醫生在完成同類20例以上已上市標準化接骨板固定的病例，且成功率達到95%以上時，方可進行個性化3D打印下頜骨假體設計開發及手術規劃。在不同醫療機構間可以采用同一病例“交叉復驗”，使假體設計呈現穩定性和重現性，尤其是控制骨缺損邊界匹配和軟組織附著點設計的“變異度”?；颊哂跋駭祿M面部薄層CT影像及用于自體骨移植的供骨區CT影像。

在設計開發的“輸入”階段，3D打印患者匹配下頜骨假體應注意如下內容。

下頜骨為不規則骨，在生理條件下存在力學薄弱區（下頜角、頦部正中聯合、下頜骨體部、髁突頸部），假體的設計要充分考慮模擬生理條件下的應力分布，避免應力過度集中。下頜骨假體形態與固定位置的確定，應由臨床醫生根據患者的病情決定，例如頰舌側軟組織受累情況、余留牙牙周及咬合關系、殘余骨舌側偏斜等等，盡量避免假體植入后出現軟組織穿通、傷及神經、假體外露、損害欲保留牙齒牙根、固定失穩等情況。3D打印下頜骨假體的設計應考慮到對健側顳下頜關節的影響，以及患者后期下頜種植牙修復的需要，固位假體應盡量避開擬種植區域，或制定詳細的對策與計劃。

1.1固位假體的設計開發

固位假體主要用于在自體骨移植重建下頜骨病例中，精確恢復下頜骨的復雜解剖結構、外形和生理功能;還可用于下頜骨骨折或正頜外科術中精確控制并固定各骨段位置。固位假體的設計應考慮到“應力遮擋”效應，對于萎縮性下頜骨等存在明顯力學薄弱區的病例，應當適當增加假體的彈性模量，促進下頜骨生長整合。對于正頜外科等下頜骨無明顯力學薄弱區的病例，應當盡可能使假體的彈性模量與下頜骨彈性模量接近，達到“應力共享”，促進下頜骨改建。對于“應力遮擋”式假體，為避免長期應力遮擋引起骨吸收，可以建議患者及術者在術后根據臨床情況對假體進行拆除，一般為6-12個月內拆除。對于“應力共享”式假體，可以終身留置體內。

1.2替代假體的設計開發

3D打印下頜骨替代假體主要用于下頜骨節段性缺損未行骨移植修復的病例，假體代替下頜骨缺損區域，并承擔全部應力。與常規下頜骨重建術一致，設計時應關注體部四段式與支體成形的角度。鑒于在目前的技術手段下，此類假體常常出現假體斷裂、外露等術后并發癥，建議臨床警示其僅用于臨時（一般為1-2年）修復下頜骨節段性缺損。

1.3填充假體的設計開發

3D打印下頜骨填充假體主要用于下頜骨連續性存在的下頜骨畸形整復，假體填充下頜骨體積缺陷區域，改善下頜骨外形。此類假體幾乎不承擔應力，終身留置體內。假體的設計應充分考慮體積、質量、材料惰性以及材料固位方式等。如需使用接骨板、接骨釘固定，還需考慮不同材料接觸界面的腐蝕等理化特征。

1.4應急方案

注冊申請人應當制定完善的安全防范措施和風險控制計劃，發生嚴重不良事件等緊急情況時，立即啟動應急預案，采取防范控制措施，及時處置。如術中發現定制式假體不能滿足臨床需求，可采用已上市的標準化產品代替，如重建板、小型鈦板等。

1.5明確影像數據提取、處理與建模的細節，明確對組織固位、螺釘固定、曲面設計、實體設計、植骨槽設計、實體與非實體部分的過渡、髁突處理（確保處于關節窩內）、頜間關系控制、預期牙列缺損/缺失整復、咬合關系的設計原則。

2.設計開發的驗證

方法可以包括制作試樣、設計評價、三維計算機模擬（有限元分析等）、臨床信息對比等，設計評價和臨床信息對比內容應明確檢測設備的評估方案和對比分析，比如設計數據和缺損區域數據的對比分析、設計數據和生產產品的結構檢測數據對比分析、生產產品的結構檢測數據和缺損區域數據對比分析、生產產品的結構檢測數據和臨床手術前缺損區域數據對比。

3.材料表征

結合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產品材料的化學成分和組成、微觀結構、力學性能（粉末除外）等，明確各項性能指標及其接受限值。

3.1材料表征過程的規范性。不同的材料屬性的表征方法不同，應明確針對哪些材料屬性采用了什么表征方法。針對相應的表征方法和設備，應當明確測定或分析的標準流程、經過培訓的專業測試人員、所采用設備的名稱、型號及參數設定、測定或分析的條件。測定或分析后應對結果進行解釋說明，并形成規范的材料表征報告，并由測試人員和審核人員簽章存檔。材料表征報告應當完備，細節陳述充分。

3.2材料表征的針對性。當前市場有多種生物材料用于植入性骨的增材制造，如PEEK和鈦合金，針對不同材料屬性應有相應的表征方法。針對增材制造工藝的不同，應明確工藝條件并提供相應完備的材料表征報告。

3.3材料的力學性能表征。材料的力學性能表征包括3D打印后經后處理的材料的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等。在此基礎上需要明確材料的彈性模量、泊松比、彈塑性應力應變關系等。材料力學性能的測定應當明確溫度、濕度、測定裝置及條件、試樣數量等，試樣的數量不能少于5個。材料力學性能表征應采用符合下頜骨的力學載荷條件，并明確測定邊界，考慮最差情況的材料力學性能表征。力學試樣的設計規范應參考國家金屬材料力學試樣相關標準。

3.4多孔結構的材料力學性能表征。由于患者匹配下頜骨假體多孔結構設計的差異性，導致了產品材料力學性能的改變，應針對不同多孔結構的設計單元進行材料力學性能的測定。若能界定最差情況的多孔結構，可以僅對其進行測定。

4.產品結構和機械性能

4.1產品的結構表征

產品的結構表征須對產品的表面質量、尺寸精度進行檢測。對于多孔結構，需要采用體視學方法、Micro-CT等方法表征3D打印多孔結構，明確關鍵特征參數，如孔單元形態、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等。

產品的結構表征也應當有規范的方法、操作流程和完備的表征報告控制結果的可靠性。以Micro-CT表征多孔結構為例，表征過程需要專業人員，并明確采集設備的名稱、型號以及掃描方向、層厚、分辨率、視野、電壓電流、能量等參數符合要求。專業人員須對采集的數據準確性進行驗證評估，明確結構表征的精度范圍。

4.2產品的機械性能

4.2.1性能測試

根據醫療器械的材料屬性和預期用途，應進行產品動靜態力學性能測試，如剛度、屈服強度、極限強度、彈性模量、壓縮強度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。3D打印下頜骨假體可以采用與傳統制造工藝產品相同的測試方法，可根據產品適用的相關指導原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法，與連接人體與假體的組件（如螺釘）共同進行測試。機械測試性能試驗采用滿足治療預期的模型進行測試，測試條件應與產品預期使用部位和預期用途相適宜。根據下頜骨假體固位、替代和填充功能的不同，對假體進行針對性的性能測試，并分別明確接受標準或范圍。所有檢測項目應建立規范的方法、操作流程和完備的檢測報告。

應使用等效模型進行機械試驗。等效模型應為與申報產品經過所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預期的結構和尺寸。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機模擬（例如有限元分析）等方法。詳細內容可參考相關指導原則。

對于安全性最差、有效性存疑最大的極端產品，也應進行相應的機械性能測試。

下頜骨假體中“固位假體”的測試結果應與傳統接骨板釘系統的力學結果做對比。

4.2.2模擬論證

數值模擬需對建模方法進行合理性論證，應采用規范的方法、操作流程和完備的論證報告。有限元分析是最常用的方法，應明確材料的本構關系、產品的裝配關系、網格參數、邊界條件、部件間的相互作用關系、輸出參數等，確定有限元模型的可靠性。有限元分析應對采用的材料本構關系、力學承載邊界條件的合理性進行論證評價。對于多孔結構的植入物，應采用相應的材料屬性。有限元分析的建模、分析、結果評估及輸出、報告編寫須符合GB/T 33582-2017《機械產品結構有限元力學分析通用原則》。3D打印下頜骨假體應注意分析螺釘與假體結合界面的應力分布，將三種類型的假體分別進行論證。

基于有限元分析進行功能性評價，有限元建模和分析等均須符合相關標準或指導原則。針對機械性能試驗測試情況，建立等效的有限元模型對有限元分析進行論證。有限元分析的優勢在于對產品設計多參數的評價和產品植入后長期功能的預測評價，減少試驗測試的次數，提高時效性。因此，對產品的一些機械性能的評價，實驗手段無法實現或多參數測試的時間及費用成本太高，在有限元方法論證的基礎上，應采用有限元模型進行充分分析評價。針對植入物與骨/軟組織的連接界面，植入物固定孔的分布、數量、位置和形狀應通過有限元分析進行評價。

4.2.3機械性能的測試評估條件

下頜骨假體機械性能的測試和論證評估應考慮符合下頜骨體內生理活動的力學環境條件，包括假體使用的環境、肌肉骨骼的力學作用（如咀嚼、磨牙等動作產生的疲勞載荷）和骨質情況，這些條件都對測試評估的結果有影響，產品機械性能的測試應符合臨床患者使用的情況，采用滿足治療預期的至少原則模型進行測試評估。同時，產品的機械性能應明確其臨床使用的適用條件和容錯范圍。評估的條件在做不到精確具體的個性化的情況下，機械性能測試結果應滿足統計學意義，提供各項力學測試的標準差及極值，并考慮最差使用情況下力學環境條件。

最差情況的測試應考慮產品結構設計的最差情況、制造工藝的最差情況、體內使用力學環境的最差情況，針對不同的情況進行相應的測試評價。

最差情況的選擇應結合產品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉能力、抗側彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數。

5.生物相容性

申報產品的生物相容性評價應按照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《醫療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數據時，應對3D打印后材料進行必要的生物相容性試驗。鑒于3D打印下頜骨假體常常具有多孔結構和隨之而來的金屬離子析出風險，應采用表面體積浸提比進行浸提，并采用最長的浸提時間。同時應考慮在模擬體液和體內應力環境下的動靜態長期腐蝕（例如組件間微動腐蝕）的影響，建議使用動態機械性能測試后的樣品進行浸提，但應注意排除性能測試引入雜質的干擾。

6.動物試驗

6.1實驗設計原則

如無法論證申報產品的關鍵性能指標（如理化性能、多孔結構特征等）、適用范圍與境內已上市產品（包括非患者匹配產品）具有一致性，可以使用適當的動物模型對產品性能進行臨床前評價，作為產品設計開發確認的證據之一。臨床前動物實驗設計應著重注意如下幾個方面：

6.1.1動物模型的選擇：三種類型的下頜骨假體應分別選擇最容易失效的類型建立大動物模型。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響，應選擇骨骼成熟的大動物，遵循預期用途的近似原則。應注意性別比的設定，避免過多使用雄性動物。

6.1.2實驗分組：實驗設計應進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。包括實驗組、同類產品對照組、假手術組（替代型假體除外），實驗組與對照組數量應匹配。

6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類產品（包括非患者匹配產品）作為同類產品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似，以論述對照組選擇是否有可比性和合理性。

6.1.4觀察期的選擇：應根據產品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，通常需設置多個觀察時間點。

6.1.5觀察指標的選擇：以骨整合實驗為例，根據實驗目的和產品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進行評價。應關注假體植入后期軟組織相容性，明確各指標的分級評分標準，對取出后假體應進行力學測試。

6.2實驗報告應包含的項目和內容

6.2.1實驗目的

注冊申請人根據產品的設計特征和預期適用范圍，確定實驗目的。對于多孔結構產品，確認增材制造多孔結構是否可與周圍骨形成骨整合。

6.2.2植入樣品

提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

6.2.3實驗動物

提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養環境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數量，樣本量應能滿足統計學要求。動物實驗場所應具備合格的動物飼養環境和條件，應提供動物實驗倫理審查結論及批件。

6.2.4動物模型

提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。

6.2.5觀察時間點

以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。

6.2.6取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數量、取出植入物數量。說明采用的放射影像檢查技術、組織學切片制備技術，圖像分析軟件的名稱和版本號。

6.2.7實驗結果

以骨整合實驗為例，包括肉眼和顯微鏡觀察結果。明確影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況。明確取出后假體的力學測試結果。須提供定量信息的組間對比，對各時間點每組實驗動物的各觀察指標進行具體分析，判定實驗組與對照組在各項指標中的異同。

6.2.8結果評價

以骨整合實驗為例，報告應包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應的綜合評價及比較。固位假體應當重點評價骨斷端愈合及新骨形成情況、下頜骨/軟組織形態與術前設計吻合度等;替代假體應當重點評價假體-下頜骨/軟組織界面結合情況、假體應力疲勞等;填充假體應當重點評價固位情況、局部組織反應等。同時應評價取出后假體力學性能與植入前的差異。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則

同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。原則上不應選擇等效模型產品進行注冊檢驗，而應是各類型及型號規格中的典型性終產品。

（十一）產品技術要求中的性能要求

基于產品研究結果，3D打印患者匹配下頜骨假體成品應考慮下列性能要求，必需時可對半成品規定性能要求：

1.產品材料的化學成分和力學性能應符合申報材料的相關標準。

針對金屬粉末材料，應測定材料的化學成分組成（單一和總和元素限量、氫含量、氧含量等）、純凈度、顆粒形狀（圓形度/球形度）、比表面積、粒徑及粒度、松裝密度、振實密度、流動性等。針對聚合物材料，如PEEK，應測定材料的化學成分組成、線徑、密度、熱性能、力學性能（如適用）等。針對非金屬無機材料，應測定相應的理化指標，例如化學成分組成、平均相對體積密度、微觀結構、材料強度、硬度、楊氏模量、疲勞性能等。

打印后樣件的力學性能測試包括拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等方面，測定的環境、設備、測定條件、試樣數量等應符合要求。對于不同的多孔結構設計、不同3D打印工藝下的產品，須明確最差情況，并對其進行力學性能的測試。若打印設備及參數（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類型和數量等）對力學性能有影響，應分別制定性能指標。

2.產品表面質量、尺寸及精度

應符合臨床使用要求，例如評價產品與所提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。

下頜骨假體的表面質量應符合其臨床置換要求，滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。生物涂層的表面質量應考慮與周圍骨組織的作用，多孔結構的表面質量應考慮骨長入的性能。

下頜骨假體的尺寸精度應滿足假體與周圍骨組織的匹配性和適用性要求，替換患者骨缺損或骨腫瘤的部分，同時，下頜骨假體的尺寸精度應考慮一定的允許誤差（平均誤差與最大誤差），特別固定端面的尺寸精度。必要時可根據病情與手術需要，在誤差與精度范圍內針對某些的幾何參數提供多個備選規格，以便應對臨床醫師手術規劃與術中實際截骨之間的偏差。假體的匹配性和適用性可通過體外試驗進行測試，假體滿足與3D打印的患者骨模型相匹配，植入物固定端面與骨切口匹配貼合。

下頜骨假體的型號規格應包括所有可能的幾何尺寸（長、寬、高、弧度）范圍邊界，明確孔（包括固定孔和減重孔）的位置、大小、分布、固定方向及其確立依據。所使用的接骨釘產品及型號規格可參考YY0018-2016《骨接合植入物 金屬接骨螺釘》的表征項目明確結構與尺寸參數。

下頜骨假體的的設計要素應綜合考慮不同解剖部位的骨性結構，包括顳肌、咬肌、翼內肌、下頜舌骨肌、二腹肌等咀嚼肌的附著固定點、軟組織復位孔、螺釘固定孔位置，避免形成死腔。存在涉及到髁突的情況，還應明確規定髁突的縮小比例、髁突中心距與原關節突中心距誤差。假體體部與牙根尖的距離、與患者上頜咬合關系的定位、軟組織接觸面的倒圓半徑因素也應在設計時考慮。

3.產品內部結構，例如仿生多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率等。

針對具有多孔結構的植入物，應對其內部結構進行測定評價，包括孔單元形態、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等，并與設計參數對比分析3D打印產品的精度。

針對未有孔洞設計的植入物，應對其內部結構是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進行檢查，不應出現未熔合、層間結合不良等缺陷。

4.產品的功能性性能要求

產品整體的性能要求包括靜態軸向壓縮剛度、靜態軸向壓縮最大載荷、靜態軸向剪切最大載荷、動態軸向壓縮強度、動態軸向剪切強度、靜態扭轉最大扭矩、動態扭轉性能評價、靜態軸向壓縮沉陷剛度、動態疲勞、翹曲變形性能、表面殘余應力等。這些性能應與假體分類相適應，應按照假體結構和機械性能研究資料結果選擇適合的項目和指標。

下頜骨假體的功能性評價應考慮兩種測試狀態：骨-軟組織-假體的力學性能測試和假體的力學性能測試。骨-軟組織-假體的力學性能測試著重評價植入物在植入狀態下的安全性、匹配性和骨/軟組織固定方式的可靠性，評估模擬臨床受力模型下的假體應力風險。假體的力學性能測試著重評價產品自身結構的失效安全性和力學極值，尤其近關節部位的功能區域。應根據下頜骨假體固位、替代和填充的不同應用情景，建立有針對性的評價標準。

產品的功能性測試條件應考慮模擬人體的力學使用環境，有統計學意義的體內力學數據可作為載荷邊界條件的來源，同時產品的性能還應當在靜態力學承載數據分布邊界的條件下進行風險評價，應評估動態疲勞情況下的假體失效風險。建議接近顳下頜部位的靜態力學性能測試的極限壓縮載荷應不低于2500N，替代假體的接近顳下頜部位的壓縮疲勞載荷峰值不低于497N，12Hz周期下循環1000萬次后不得有失效、裂隙和不連續缺陷。

產品的功能性評價應以其機械性能處于風險邊界范圍為依據，因此產品技術要求中需要明確產品機械性能的風險邊界范圍，與產品結構幾何尺寸相對應，考慮產品有無出現應力集中等引起的失效風險。

產品技術要求中指標應針對終產品制定，性能指標檢驗方法應優先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應注明相應標準的編號和年代號。

5.產品的無菌檢測。

應確認滅菌方法和工藝不改變產品的物理性能和化學成份，滅菌工藝應參考相關的標準，例如WS310.2/2016《醫院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規范》、ISO11737/2:2018《醫療器械的滅菌微生物學方法第2部分：用于滅菌過程的定義、確認和維護的無菌試驗》等。無菌檢測按GB/T14233.2-2005和中華人民共和國藥典無菌檢查法規定進行。

（十二）產品的臨床評價要求

患者匹配下頜骨假體應整合臨床評價、動物實驗和功能試驗、數值模擬等方法，進行綜合風險評估。臨床評價可以依據風險要素進行設定，評估對風險要素的控制程度。

患者匹配下頜骨假體臨床評價的目標是在動物實驗和功能試驗的基礎上，獲得進一步的安全性和有效性的設計確認證據，并通過真實世界累積設計輸入的迭代數據。

如通過上市前臨床試驗評價產品安全性和有效性，臨床試驗應符合醫療器械臨床試驗質量管理規范的相應要求，臨床試驗單位應為已備案的臨床試驗機構。

1.關于“無可替代”產品情形

目前頜骨修復可以采用金屬重建板或自體骨移植結合金屬重建板的方式，故患者匹配下頜骨假體不屬于“無可替代產品”情形，該類產品臨床試驗設計應參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，鑒于患者匹配造成的組內差異性及風險不確定性，該產品建議進行優效性試驗。

若通過同品種評價及實驗室和動物實驗證據證明為“無可替代”，即當前無其他任何治療方案，應按照流行病學的規范的觀察性研究進行臨床試驗設計，包括統計學設計?？蓞⒖肌稛o源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》中相關要求。

觀察性研究應關注使用過程中發生的不良事件、使用過程中臨床醫生操作性能、植入假體的初始穩定性與適配性、患者的功能恢復、下頜骨外形恢復及生存質量的早期改善等。

2.上市前臨床試驗

對患者匹配下頜骨假體應設立陽性對照，對照組可選擇現有常規產品（如下頜骨重建接骨板、小型鈦板）的陽性療法，參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進行臨床試驗設計。不同于常規標準化產品，鑒于“患者匹配”的動態設計原理，并且隨患者序貫入組而產生設計開發的病患間“迭代改進”，臨床試驗應總體設計為優效性檢驗，可以考慮將上市前及上市后的臨床試驗進行統一設計。三種類型的下頜骨假體應選擇所申報產品中最容易失效的類型進行臨床試驗，為確保臨床試驗的基線風險可控，若出現三種類型假體的數據，應分別進行統計。

通用原則可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第6號）和《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》。本指導原則僅提示患者匹配下頜骨假體應特別關注的問題。

2.1入選、排除標準

應嚴格遵從患者獲益的前提，從必需進行個性化治療的患者人群中選出受試者，這部分內容是設計開發“策劃”階段的評審結果，可參考相關指導原則。在此基礎上，注冊申請人及臨床研究機構應根據申報產品的設計特征制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。本指導原則所涉及患者匹配下頜骨假體，應注意是否將髁突病變納入排除標準，骨移植情況應進行明確和限定。

2.2個性化醫療器械植入手術操作執行要求

為降低手術植入環節的風險，應針對不同型號規格的下頜骨假體，建立手術操作的文本及圖示，以規范手術的實施。根據需要選擇計算機導航和輔助導板進行精確手術，以確保個性化醫療器械的精準安裝。

2.3臨床試驗隨訪時間

臨床試驗的隨訪時間取決于安全性和有效性數據的獲取，針對個性化3D打印下頜骨假體與下頜骨解剖結構相匹配的特點，臨床試驗可重點考察假體的適配性與穩定性，以及下頜骨術后的外形對稱性。固位假體、填充假體臨床試驗隨訪時間至少3-6個月，替代假體臨床試驗隨訪時間至少1年。隨訪內容包括患者主訴、體格檢查、影像評價、功能評估、外形評估、不良事件等各項評價指標。

2.4臨床試驗評價指標及判定標準

對于需進行臨床試驗的個性化醫療器械，根據植入部位不同，參考現有常規產品（下頜骨重建接骨板、小型鈦板）或根據病變部位特點設立主要評價指標和次要評價指標，并明確評估方法。評價指標的設定應與后文中的上市后臨床研究的長期隨訪指標相吻合。

2.4.1主要評價指標

固位假體的主要評價指標應當考慮下頜骨各骨段間愈合程度、骨吸收率、骨段位置與術前設計的重合度等。替代假體的主要評價指標應當考慮假體穩定性、假體表面軟組織厚度變化等。填充假體的主要評價指標應當考慮下頜骨左右對稱性、假體表面軟組織反應等。

2.4.2次要評價指標

次要評價指標是與試驗目的相關的輔助性指標，如手術持續時間、術后張口度、下頜骨左右對稱性、上下頜牙弓匹配度、頜間距離、TMJ功能（TMD發生率）與相應的錐型束CT（必要時聯合螺旋CT）影像檢查等，骨移植病例還需觀察軟組織皮瓣萎縮率，材料松動、感染、外露、斷裂等不良事件，若有牙列整復，應關注相應的炎癥反應。

2.5對照產品的選擇

對開展臨床試驗的個性化醫療器械，對照產品應盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的產品如下頜骨重建接骨板、小型鈦板等。對照產品的材料、設計、適應證與試驗產品應具有可比性，應提供對照產品的選擇依據，注意臨床試驗機構歷史同期病例數據或臨床研究文獻中的病情（病因、病情分級、分期、分型）應與臨床試驗擬入選病情一致。

2.6統計設計及分析方法

患者匹配產品可預先設計早中期的階段性指標，控制試驗組內個體間的變異度，鼓勵成組序貫設計等帶有期中分析特點的動態適應性設計或者可變多階段設計，以進行治療適應性的隨機化入組分配，并在期中分析時判斷提前終止試驗的可行性。

應預先設定多個期中分析及樣本量調整條件，和相應的調整方案，注意數據破盲的程序、程度及偏倚校正方法。一般預先設定數據監察規程，而不能在申報注冊前隨意中止或終止臨床試驗，或進行事后分析或數據編輯或挖掘。多階段設計應注意概率密度的變化，研究各階段之間的相互關聯和相互作用，以及對假設檢驗把握度和研究偏倚的相互影響。

由于臨床變異度較大，建議進行亞組的動態適應性設計，但必須預先設定各亞組的I類錯誤消耗函數以及把握度重估的節點、條件和程序，期中分析應注意多重檢驗所帶來的問題。個性化設計的手術及植入物，實質上造成了臨床研究的基線風險，所以，應保守地進行協變量調整，明確各亞組研究效應值與基線風險的相關性。

由于各種非隨機化混雜因素造成的偏倚，會有更多協變量并存，需要更高階的統計概念和工具，包括但不限于貝葉斯方法、IPD Meta分析、Meta回歸、廣義線性多因素回歸與相關性分析、傾向性評分、多重性校正等，注意對截尾數據處理方案的預先設定（如運用COX比例風險模型）。

（十三）產品的不良事件記錄

應按要求收集、記錄、提交產品相關的不良事件記錄。不良事件報告應參考通用術語標準，及時、準確上報。對于嚴重不良事件，如假體斷裂、外露等，需要患者住院治療或延長住院時間的，還應當由醫療機構會同生產方共同檢測假體質量，并同時報告給其他使用該類假體的研究機構或醫療機構。

（十四）產品說明書和標簽要求

產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）要求，還應符合相關國家標準、行業標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

除已批準信息外，說明書和標簽中應明確產品為個性化醫療器械，補充患者特征標識、臨床醫生書面確認產品設計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。

產品說明書中應重點闡述患者匹配植入手術的要求和注意事項，相關細節內容應緊密結合相關指導原則中手術規劃的相關內容。

（十五）上市后研究要求

1.長期隨訪與康復鍛煉規劃

鑒于個體化設計的變異性，臨床試驗結局的把握度和統計學顯著性會受到影響，為確保長期統計學穩定性和最終循證醫學證據強度，應提供上市后臨床研究計劃。注冊人應當與醫療機構共同進行有計劃的長期（1-3年以上）病例隨訪，并匯總分析臨床隨訪數據，持續改進產品設計參數。隨訪內容既包括3D打印下頜骨假體的適配性與穩定性評估，又包括下頜骨“應力遮擋”效應評估、假體周圍炎癥評估等。

注冊人應按照既定的上市后隨訪研究方案，對植入人體的所有產品分別進行長期的上市后隨訪研究。隨訪期限至少截止于注冊證延續或許可變更前，隨訪指標至少應包括每一例患者的面部形態（例如中線偏斜、頦部過寬或不對稱等）、張口度、張口運動、上下頜位咬合關系、生活質量評分、全口曲面斷層片、頭影測量正側位片、假體失效（變形、松動、移位、斷裂、暴露）、頜面部疼痛、假體翻修情況（翻修原因、頻次;個體的假體生存期及群體的假體累積生存率）、并發癥（術后感染、漏管、傷口開裂、雙側下頜部疼痛、腫脹、鄰近軟組織應力損傷、下頜肌肉痙攣、血腫形成;雙側下頜部慢性或反復性疼痛、周圍性神經系統疾病;由于軟組織粘連、異位骨化、雙側顳下頜關節強直或關節窩周圍組織吸收造成關節移動受限、顳下頜關節或髁突移位/脫位;植入物的排異或過敏反應;等等）及相應干預措施和臨床轉歸結局等，并將上述上市后隨訪研究資料進行統計學分析，形成臨床研究報告。注意包含上市前臨床研究中的臨床效應值（包括安全性評價指標與有效性主要評價指標），以上市前臨床試驗病例數為群組統計單元，與前序病患在相同“信息日期”下的臨床效應值進行統計對比，明確顯著水平和把握度的變化;注意依據各型號產品先驗信息建立統計亞組，提供分層隨訪結果的多因素回歸分析。在延續或許可變更時，注冊人應按照相關法規及文件的要求提供詳盡的質量跟蹤報告，以及該產品上市后隨訪研究的統計分析報告與臨床研究報告，包括分階段報告，及累積不同統計單元后的總體統計分析和研究報告。

應針對每一位患者制定個性化的術后康復鍛煉規劃，指導患者建立新的活動和生活習慣，以配合和保護假體。不同患者的下頜骨假體承擔應力的大小不同，應當對術后張口訓練時機進行個性化評估。對于承擔下頜骨大部分應力的固位假體，為了避免下頜骨缺乏應力刺激導致骨吸收，需進一步評估其假體拆除時機。牙列修復一般在術后半年后進行，應針對各類修復方法，如種植體固定義齒、覆蓋義齒、局部可摘義齒等，研究各類下頜骨假體設計對牙列修復的影響，逆向推導并改進下頜骨假體設計。

定制式假體應按照《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》（國家藥品監督管理局、中華人民共和國國家衛生健康委員會公告2019年第53號）完成年度生產和使用報告。

2.設計開發交叉復驗研究

注冊人應參考臨床試驗交叉設計中“交叉干預”的理念，由不同臨床醫師和工程師相互進行盲態交叉設計復驗，并與既有植入假體的設計參數進行統計對比，驗證細化后的產品設計規范，使假體設計呈現穩定性和重現性，即不同醫師針對同一病患所設計出的參數差異局限于毫米級。在取得批量的術后隨訪數據后，注冊人與醫療機構應當共同對3D打印定制下頜骨假體的設計方案、手術細節與隨訪結果進行一致性檢驗，縮短醫工交互設計曲線與臨床醫師學習曲線。

對植入人體的所有產品的STL文件中的變量值，注冊人應按型號進行分類統計，明確其統計學分布的統計描述值。所統計的參數包括但不限于注冊產品標準設計規范中規定的高度、角度、長度、寬度、厚度、孔徑、孔間距、孔邊距、髁突直徑等幾何參數。

對植入人體的所有產品的有限元分析結果中的各變量值及計算結果，注冊人應按型號進行統計匯總，明確其統計學分布的統計描述值，包括基于交叉設計驗證所提示的各變量值的可能的置信區間，以及FEA結果尤其疲勞應力值的置信區間。所統計的參數包括但不限于產品研究資料中FEA的受力點設定、載荷分布方式、載荷及約束等邊界條件、模型簡化方式、表面加工處理對分析模型和材料力學性能參數的修正、最大主應力、應變和位移等，對已植入假體的有限元分析中的數值進行匯總形成數據集并統計，尤其應力參數，若新假體處于數據集之外，則新假體面臨新的應力風險（新的最差情況），該假體應進行植入前的動靜態力學測試，并納入數據集進一步匯總統計。

在延續注冊時，注冊人應按照相關法規及文件的要求提供詳細的統計分析報告，并與臨床研究報告共同形成設計風險分析總結報告。

3.假體取出后研究

如因預期或非預期等各種原因導致再次手術取出3D打印下頜骨假體，注冊人應負責回收3D打印下頜骨假體，并結合患者的個體化情況進行屈服強度、彈性模量、表面結構等進一步研究，積累批量數據，進一步優化設計方案及制造工藝。假體取出分析應符合GB/T 25440-2010《外科植入物的取出與分析》系列標準的要求。

三、參考資料

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）

4.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

5.《醫療器械生產質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）

6.《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》（國家藥品監督管理局、中華人民共和國國家衛生健康委員會公告2019年第53號）

7.《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2009〕519號）

8.《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

9.《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）

10.《關于發布無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）

四、編寫單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心編寫并負責解釋