骨科植入物同品種臨床評價過程的常見問題及難點

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　　前言

　　醫療器械臨床評價是指申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或適用范圍進行確認的過程。所有醫療器械產品上市都需要臨床評價，產品風險不同，臨床評價資料要求不同?？煞譃槊馀R床試驗目錄、同品種及臨床試驗三種路徑。

　　以筆者所在的骨科行業為例，免臨床試驗目錄中的骨科品種多為成熟、技術含量低的產品，猶如雞肋。而開展骨科臨床試驗耗時又耗力，絕大多數企業不愿意開展投入。于是，不少廠家把目光盯上了“同品種”這個“白富美”。但同品種途徑“像霧像雨又像風”，看似近在眼前，卻又遠在天邊，讓人捉摸不透。廣大骨科廠家對其是又愛又恨。

　　為了幫助廠家加深對骨科產品同品種評價路徑的理解，我們研讀了多個臨床評價相關的指導原則、專業書籍，并且結合我司在多個同品種途徑申報案例中的經驗教訓，總結編寫此文。希望能以此文為骨科同行們開展同品種臨床評價帶來更多思考。

　　概括說來，同品種臨床評價可以分為三個階段

　　第一階段：初步確定申報產品及同品種產品（群）
　　在初期進行同品種產品適宜性的初步評估。

　　第二階段：將申報產品與同品種器械進行對比
　　與每一個同品種醫療器械進行對比的項目均應包括但不限于《醫療器械臨床評價技術指導原則》附2列舉的項目，對比內容包括定性和定量數據、驗證和確認結果，應詳述二者的相同性和差異性。

　　第三階段：根據對比結果，選擇對應的路徑
　　如果二者沒有差異性，則通過對同品種醫療器械臨床文獻和/或臨床經驗數據進行收集、分析，形成臨床評價報告。
　　如果二者存在差異，則需要通過申報產品的非臨床研究資料、和／或臨床文獻數據、和／或臨床經驗數據、和／或針對差異性在中國境內開展的臨床試驗資料證明差異性對產品的安全有效性未產生不利影響。

　　臨床評價是一個“構建問題”，然后“回答問題”的過程。若進一步細分，又分為“特征表征”、“預選排序”、“界定差異”、“構建問題”、“臨床確認”和“限定產品”六個分析階段。上述各過程可能會循環往復，直至完成最終評價。在此過程，企業會遇到很多問題。

　　下文會以骨科產品為例，探討同品種臨床評價過程的常見問題及難點。

　　常見問題討論

　　Q1：申報范圍“大而全”、“小而美”，怎么選？
　　A1：早年，企業取得的注冊證通常是大而全，基本上在注冊時將當時市場上能見得到的產品都搜羅起來，一股腦寫進技術要求。別說設計開發，有的甚至僅憑一張照片或者示意圖，就將產品注冊了下來。不過隨著法規越來越完善，審評人員的水平越來越高，現在再想憑此蒙混過關是不可能的。
　　但“由奢入儉難”，有的企業仍擺脫不了慣性思維，在申請注冊證時型號規格貪全、適用范圍貪廣。殊不知“貪多嚼不爛”，這樣的“大而全”會給同品種臨床評價帶來極大困難。
　　因此，在確定申報范圍前，應做好市場調研，從自身研發的實際水準入手，選擇企業更加擅長的、能夠開展充分設計開發、通過臨床評價可能性大的產品及適用范圍優先申報，盡早上市。這樣既能早日為企業帶來收益，也能收集上市后數據，為后續豐富完善產品線打下基礎。

　　Q2：同品種（群）怎么選擇？
　　A2：首先要考慮同品種產品的可獲得性，也就是公司是否有渠道購買到同品種產品的樣品。這一點通常需要公司的市場、銷售、領導層設法解決。另外需要考慮同品種產品數據的可獲得性。通常來說，國內企業的產品會仿制產品的原研企業或者標桿企業。此類企業公開信息最多、同行研究聚焦。選擇該類產品作為同品種，即使沒有授權，也能夠通過公開渠道查詢到更多信息。另外，同品種產品通常不是一個產品，而是一個同品種群。

　　Q3：同品種規格那么多，都需要購買嗎？
　　A3：企業應盡可能選擇與自身最差型號規格最相近的同品種產品。對于骨科產品來說，可通過分析（如有限元分析等方法）找出力學性能的最差情況，有針對性地得到同品種的相同或者相近產品，進行與同品種相應產品實物的力學對比測試。

　　Q4：是否一定需要同品種授權？
　　A4：《食品藥品監管總局關于執行醫療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知》（食藥監[2015] 247號）規定依據《導則》第六條開展臨床評價的，如使用了同品種醫療器械的生產工藝、臨床數據等資料，申請人應提交同品種醫療器械生產工藝、臨床數據等資料的使用授權書。使用公開發表的數據，如公開發表的文獻、數據、信息等，不需取得授權。因此，通過同品種醫療器械對比進行臨床評價時，若選取其他注冊人的產品作為同品種醫療器械，數據如果來自公開數據、試驗測量、行業共識等，可不要求提供數據使用授權書。因此，企業大可不必為了“授權”盲目花錢去購買不入流企業的授權書。由于歷史原因，某些企業自己已上市的產品研究得不夠充分，沒有足夠的臨床數據，這樣的授權并不能增加審評老師的信心，反而容易引起審評老師對于企業研發能力的擔憂。對于骨科產品來說，知名的原研廠家公開信息、文獻資料可以獲得。另外，也有可能利用公開信息判定同品種產品的生產工藝，使得無授權完成臨床評價存在可能。

　　Q5：同品種選擇被證明為不合適怎么辦？
　　A5：同品種的選擇是一個動態的漸進明細的過程，可能一開始選擇的產品最終會被證明為不適合，也有可能在臨床過程中增加了新的同品種。這對于同品種路徑是正常的現象，企業應做好心理準備，不宜抱有一次性成功的想法。同品種是一個產品族的概念，一份好的臨床評價，必須經過“擬定同品種群→臨床信息對同品種假設提出質疑→調整同品種群→臨床信息再次對同品種假設提出質疑”四個階段之間的多次循環往復的過程。同品種的最終選定是在臨床評價（包括非臨床試驗研究數據的對比及隨后臨床數據的對比）過程中才能逐步論證明確的。在臨床評價完成之前都有可能出現更換同品種產品的情況，例如原先確定的同品種產品購買不到，非臨床性能數據差異太大，臨床數據缺失等等。若希望降低同品種選擇不適合帶來的延期風險，在項目前期初步確定同品種產品時就需要盡可能充分考慮各個因素。

　　Q6：怎么證明差異性對安全有效性無影響？
　　A6：建議選擇綜合各方面后，與所申報產品最相近的某一同品種產品進行重點對比，對缺乏信息的項目，在選擇次相近的其他同品種，以此類推，直至所有項目均得到與同品種的對比，并界定各項目差異度。若存在差異，可通過下圖的方法證明差異性對安全有效性無影響。

　　上圖來源于CMDE郭曉磊老師的著作《醫療器械同品種臨床評價的質控、難點及應對：以骨植入物為例》圖1-2。由圖可見，對于申報產品與同品種之間存在差異的，產品間的差異需要找到更大差異范圍的同品種產品，并評價其是否能體現出一致的臨床效能。此差異度的大小若處于所設定的所有同品種產品間最大差異變化范圍內，將有助于判定此差異度的可接受性。若產品設定/引發的臨床預期變化可能超出了同類產品的范圍，則主要依靠自身臨床數據（主要來源于各類臨床研究）進行設計開發確認；若產品臨床預期變化可能未超出同類產品的范圍，則主要依靠同類產品臨床數據（主要指臨床文獻）完成臨床風險評價。

　　Q7：按照同品種醫療器械臨床數據進行臨床評價時，如檢索不到同品種醫療器械的臨床文獻怎么辦？
　　A7：同品種醫療器械臨床數據的收集、分析與評價，根據申報產品設計特點、關鍵技術、適用范圍和風險程度的不同，具有不同作用，包括確認同品種醫療器械的安全有效性是否已得到臨床公認，風險受益是否在可接受范圍內；充分識別同品種醫療器械的臨床使用風險，為申報產品的風險受益分析提供信息；通過臨床數據確認非臨床研究的剩余風險；為部分非臨床研究（如臺架試驗）測試結果的評價提供臨床數據等。同品種產品臨床數據除了臨床文獻數據，還包括臨床經驗數據和臨床試驗數據，臨床經驗數據包括已完成的臨床研究數據集、不良事件數據集和與臨床風險相關的糾正措施數據集，其中不良事件數據集可以通過監管機構上市后的投訴、不良事件公開獲取。此外，申請人還需確認選取的同品種產品是否為同類產品中臨床關注度較高的、安全有效性已得到公認的產品，以及文獻檢索策略是否恰當，能否保證檢索的全面性。按照《臨床評價導則》附4，對同品種已上市產品的臨床文獻進行臨床評價是骨科產品同品種途徑臨床評價的必經環節，因為產品自身的臨床數據只有結合同品種臨床數據，才能判斷差異對安全有效的影響，完成系統評價。

　　Q8：申報產品與同品種差異小是否就一定能通過評價？
　　A8：從《醫療器械臨床評價技術指導原則》附錄4《通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價路徑》流程圖可以看出：申報產品與同品種的差異大小與同品種臨床評價成功與否沒有必然關系。是否需要進行臨床試驗，取決于臨床評價的結論。如果申報產品與某同品種差異很小，缺乏同品種臨床數據，不一定能夠成功完成臨床評價（如上述問題所討論。）

　　Q9：常見的可接受的同品種臨床評價情形有哪些？
　　A9：骨科植入物同品種評價路徑對以下情形尤其有意義：1. 仿制型與原廠產品之間差異的臨床評價以及改進型產品與原代產品之間差異的臨床評價。最容易通過的情形是，與同品種相比，申報產品為無變動的仿制品或轉廠生產。筆者前東家就曾以同品種路徑成功取得進口轉國產產品的注冊證，二者之間并非完全一致，存在一定的差異，但公司對差異部分對安全有效性的影響做了非常充分的研究評價，最終取得成功。2. 申報產品自身臨床使用歷史數據充分。3.同品種種群涵蓋了申報品可能出現的風險與收益邊界

　　Q10：哪些情況容易被判定為“不合格”？
　　A10：1. 非臨床研究內容不嚴密或不充分。此類“不合格”屬于低級錯誤，暴露了企業研發能力的明顯薄弱。我司參與過很多企業的注冊申報，發現越是大公司越注重非臨床研究，不吝于開展各類測試、驗證及確認。而研發較低的企業，會抱著能省就省的想法。卻容易因小失大，影響整個臨床評價的結果。2. 16項對比所選擇的同品種與臨床數據涉及的同品種不一致。出現這種情況，是由于沒有理解到同品種的選擇從來不應僅僅限定于某一個產品，而應是從材料、性能、解剖形狀、預期用途等多角度來選擇同品種群，以進行論證和風險評價。理解了這一點，就能解決此問題。

　　同品種臨床評價是一個非常專業、復雜的過程，中間存在的困難及問題遠不止上文所述，但這些問題并非不可克服。目前已經有多多家企業通過同品種路徑取得了上市前批準。企業本著充分研究擬上市產品的初心，根據本文提及的參考資料的指導開展評價，給審評老師以足夠的證據及信心，是具備可行性的。

　　本文篇幅有限，無法面面俱到。因此歡迎骨科廠家與我們溝通交流，分享經驗、探討解決方案，一起提高同品種評價路徑的通過率。

　　參考文獻：
　　1.《醫療器械臨床評價技術指導原則》
　　2. 脊柱植入物臨床評價質量控制注冊技術審查指導原則（2020年第31號）
　　3.《醫療器械同品種臨床評價的質控、難點及應對：以骨植入物為例》
　　4. CMDE共性問題解答
　　來源：瑞賽得