醫療器械技術審評和注冊質量管理體系現場核查協同機制探究

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　　來源：本文刊登于《中國醫療器械信息》雜志2021年第27卷第1期

　　作者：蔡瑤 崔佳*
　　單位：江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心（江蘇 南京 210002）

　　內容提要：醫療器械技術審評和注冊質量管理體系現場核查（以下簡稱，注冊核查）是監管部門對第Ⅱ類和第Ⅲ類醫療器械產品上市前的安全有效性進行評估的兩個重要環節，也是注冊申請人能持續穩定生產出安全有效產品的重要保障，兩者相互聯系，密不可分。文章從技術審評角度，闡述當前技術審評和注冊核查在協同性方面存在的問題，并提出一些建議，一方面希望有助于加深監管人員對兩者相互聯系的理解，更加高效、準確地實現對產品的科學監管，另一方面也希望能深化注冊申請人對技術審評和現場核查的認識，進一步提升產品注冊專業能力和質量管理體系持續改進能力。

　　關鍵詞：醫療器械 體外診斷試劑 技術審評 注冊核查

　　醫療器械技術審評和注冊核查是產品上市前對其安全有效性進行審查的必需環節。注冊申報資料來源于注冊申請人在質量管理體系框架下進行的具體活動，是在產品設計開發、生產、質檢等過程中形成的體系文件的一部分。因此，注冊申報資料的內容可溯源至質量管理體系活動。與之相應的質量管理體系活動也應體現在注冊申報資料中。

　　1.技術審評和注冊核查概況

　　《醫療器械注冊管理辦法》第三十四條，《體外診斷試劑注冊管理辦法》第四十四條，以及原國家食品藥品監督管理總局發布的《境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查工作程序（暫行）》的第三、第四和第八條中均明確了技術審評機構可以根據需要參與注冊核查[1-3]。2020年3月，國家藥監局發布了《醫療器械注冊質量管理體系核查指南》，其中提出注冊核查應當結合注冊申報資料，重點關注與產品研制、生產有關的設計開發、采購、生產管理、質量控制等內容，以及真實性核查要求;注冊申請人應當建立與產品實現過程相適應的質量管理體系，確保其在醫療器械全生命周期管理過程中有效運行，保證設計開發、生產等過程數據真實可靠、完整、可追溯，并與注冊時提交的全部注冊申報資料一致[4]。

　　目前我國醫療器械生產企業超過21000 家，其中第Ⅱ類和第Ⅲ類醫療器械生產企業超過12000 家，主要集中在長三角、珠三角和環渤海地區。江蘇省是醫療器械產業大省，產品涉及門類廣、品種多、規格全。截止今年4月，江蘇省醫療器械生產企業超過2900 家，約占全國生產企業數量的14%。根據國家藥監局發布的《2019 年度醫療器械注冊工作報告》，江蘇省2019 年首次注冊的境內第Ⅱ類和第Ⅲ類醫療器械產品分別為1202 個和224 個，均位居全國各省市第一位[5]。為進一步提高監管效率，實現精準監管，根據江蘇省醫療器械產業發展實際，早在2018 年5 月，原江蘇省食品藥品監督管理局發布了《關于修訂醫療器械注冊質量管理體系和生產許可現場核查有關程序和要求的通知》，明確生產企業注冊與生產許可準入核查、檢查員管理等工作由省局醫療器械監管處統籌組織，現場核查及檢查員調度等日常事務由省局認證審評中心負責[6]。修訂后的程序為審評員直接或間接參與注冊核查提供了保障，有力地加強了技術審評和注冊核查之間的協同，增強了監管合力，監管效能得到了很大提升。

　　2.現狀及存在的問題

　　產品技術審評和注冊核查是分別從企業注冊申報資料的合規性和生產質量管理體系的符合性兩個維度對醫療器械的安全有效進行的綜合評價。其中技術審評主要是通過對注冊申請人提供的注冊申報資料進行審核，從法律法規的符合性、行業標準、指導原則的適用性以及產品性能等方面進行評估;注冊核查則更注重產品生產真實性及企業生產質量管理體系中的研發、采購、生產、質檢等過程的質量和風險控制，并對圍繞這些關鍵環節的外圍支持（人員、文件管理、硬件和軟件設施等）進行系統性的核查。兩者以不同路徑確認企業是否具有在符合良好生產質量管理體系下穩定生產安全有效產品能力的監管方法，但實際工作中兩者之間的相互協同及有效銜接是目前醫療器械上市前監管環節的一個薄弱點。

　　一是技術審評和注冊核查的人員相對獨立，信息交流不充分。按照目前全國絕大多數的工作模式，技術審評和注冊核查通常是不同的兩批人，技術審評中需要確認的問題無法及時有效地在注冊核查過程中進行核實，而注冊核查中發現的問題也無法準確地反饋給審評員。這種信息不對稱的情況極易形成溝通盲區，導致風險不能被及時發現、評估，從而影響產品安全。

　　二是技術審評和注冊核查并行模式需進一步優化。通常情況下，注冊核查往往在技術審評結束之前已經完成，有時甚至在技術審評還未正式開始之前已經完成。這種情形下，由于技術審評尚未完成，并未形成最終的發補意見，技術審評中發現的問題可能涉及產品設計開發的變更，而這些變更是否開展，是否經過評審、驗證和確認無法核實，從而容易導致這些問題處于未解決狀態。

　　三是新技術新產品不斷涌現帶來的不確定性增強。隨著科技的進步，學科交叉的發展，新技術新產品不斷出現，而且更新周期越來越短，這對技術審評提出了更高的要求。審評員如果只局限于審核技術資料，不深入研發生產現場了解新技術的特性，新產品的特點、生產和質控過程，則不能深刻理解影響產品性能和安全的關鍵點，在技術審評中也難以準確地把控產品的風險。

　　四是醫療器械行業特點要求檢查員專業性需進一步強化。醫療器械門類眾多，學科跨度極大，且風險等級差別巨大。而目前檢查員的專業背景各異，專業能力千差萬別。在現有機制和人員條件下，一名檢查員往往身兼無源、有源、IVD產品等多種檢查任務，但檢查員的專業能力和素質對不同類別產品的檢查工作是否均能勝任是值得思考的問題。

　　基于上述問題，如何建立和優化技術審評和注冊核查之間的聯動協同機制，強化技術審評和注冊核查的有效銜接，暢通信息流，從制度設計和流程再造上積極創造條件讓審評員有針對性地參與到注冊核查活動中，充分發揮審評員的專業優勢和檢查員的經驗優勢，高效組織推進注冊核查，實現精準監管，科學監管，是值得探索的方向。

　　3.建議

　　3.1 暢通技術審評和注冊核查信息溝通機制

　　根據技術審評程序和注冊核查程序中兩者的銜接點，在制度層面上設計技術審評與注冊核查的信息溝通機制，確保兩者之間信息傳遞及時、有效和充分。一方面，明確審評員需要參與注冊核查的情形及程序，讓審評員結合醫療器械本身的風險、注冊申報資料中存在的問題，有針對性地帶著問題參與到注冊核查工作中去;另一方面，建議注冊核查的執行時間在技術審評發補之后。這種情形下，即使審評員不參與注冊核查，也可以充分在注冊核查方案中增加技術審評需要注冊核查過程中核實的問題，并要求檢查員在最終的檢查報告中詳細說明核實的具體情況，并及時反饋給審評員，便于對產品做出綜合評價。以體外診斷試劑技術審評和注冊核查為例，比如：①對合格供方以及質量標準的現場核查可判斷注冊申報資料中的原材料研究是否充分;②對現場檢測儀器及實驗數據的檢查可辨別注冊申報資料中分析性能評估資料數據的真偽;③對參考品、國家（國際）標準品的采購及使用記錄的檢查可確認注冊申報資料中參考品的設置及產品溯源定值是否合理;④對原材料檢驗記錄的核查可驗證注冊申報資料中批生產記錄中所用材料是否做寫一致;⑤對質檢記錄的核查可評判注冊申報資料中質量標準是否有效執行;⑥對設計開發部分的核查可跟蹤技術審評問題是否作為設計開發輸入進行變更，以及對應的風險管理報告是否進行更新。

　　3.2 多渠道并舉提高技術審評和注冊核查效率

　　基于醫療器械全生命周期管理理念，對醫療器械產品從最初的概念形成、設計開發到最終的產品作用發揮完畢報廢處置，應該實現閉環管理。針對目前技術審評和注冊核查并行的實際情況，實行分類精準監管，同時充分利用電子化信息手段，建立數據共享平臺，根據工作需求使上下游監管環節均能及時上報、分享和獲知相關企業的實時監管信息和情況，為各監管部門及時統籌協調監管措施和填補監管盲區提供有力支持，形成監管合力。比如對于產品注冊核查在技術審評之前完成的情況，開展的注冊核查對技術審評需要核實的真實性和有效性的核查效果可能有限。這種情況下可加強對其上市后的日常監管力度，充分利用技術審評、注冊核查、日常檢查、監督抽查和抽樣檢驗的信息反饋互通機制，利用最少的監管資源達到最高的監管效能，保證產品風險可控的要求。

　　3.3 強化以誠信體系建設為代表的信用資產價值，營造誠信自律行業氛圍

　　當前我國醫療器械生產企業在規模、管理水平、人員素質等方面差異巨大，部分企業誠信意識和法律意識淡薄，存在渾水摸魚的僥幸心理，行業內“劣幣驅逐良幣”的現象時有發生，容易阻礙誠信企業和整個行業的健康良性發展。推進誠信體系建設，發揮其強化醫療器械監管的積極作用。結合醫療器械分類分級監管的要求，以各地區的誠信平臺為重要支撐，設立誠信企業等級及考核標準，并定期向社會公開。在加大對違法失信行為的打擊力度、提高失信成本的同時，要更加重視企業的誠信價值，積極營造誠信自律的行業氛圍。比如，對于在歷次注冊核查、飛行檢查、日常監督檢查、國家及省級抽檢工作中表現優秀的企業，可以考慮在一定時間周期內，將已核查完成的同品種核查結果適用于注冊申請人后續的產品，以減少或避免重復檢查，提高監管效率，真正讓“誠信”成為企業的優良資產，給企業帶來真正實惠。

　　3.4 審評員和檢查員能力提檔升級

　　技術審評和注冊核查相輔相成，需要審評員和檢查員的共同參與。當前我國的醫療器械行業迅猛發展，新技術新產品層出不窮，這對審評員和檢查員均提出了更高的要求，因此急需加強審評員和職業化檢查員隊伍建設。一方面審評員需實地參與注冊核查，才能對產品的特性和工藝有更加深刻的了解，在技術審評過程中提高準確把控產品風險的能力，提高審評效率;同時對新產品的注冊核查也需要審評員專業知識作為支撐。另一方面，注冊核查是技術性很強的監管活動，對檢查員有較高的專業性要求，對產品的研發生產過程也需要有一定了解，同時也要求對相應的法律法規比較熟悉。目前醫療器械檢查員來自各種專業，這也需要加強檢查員的職業化隊伍建設，強化專業培訓，懂技術、懂原理更有助于在檢查中發現問題，把控關鍵點。充分利用我省高校和科研院所資源豐富，產業鏈齊全的優勢，結合我省醫療器械產業特點，與高校和科研院所聯合建立我省的監管科學研究院，在強化理論研究的同時，加速培養專業強、素質高、理念新的新時代監管人才，不斷夯實監管基礎，以確保醫療器械始終處于良性的發展軌道上。

　　參考文獻：略