醫療器械生物相容性評價的要點

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　　為確保醫療器械的質量以及臨床醫療使用的安全、有效，必須對其生產過程中涉及到的非活性材料進行生物相容性評價，以用于生產工藝過程的監控及最終產品的放行。因此，生物相容性評價是生物材料研究中始終貫穿的主題，也是相關產品生產企業必須關注的問題，本文就整理了生物相容性評價中的相關要點，供大家參考。

　　一、兩大原則

　　1、生物安全性原則：安全、科學、有效
　　目的在于消除生物材料對人體器官的破壞性，比如細胞毒性和致癌性。另外，生物材料對于宿主是異物，在體內必定會產生某種應答或出現排異現象。生物材料如果要成功,至少要使發生的反應被宿主接受，不產生有害作用。

　　2、生物功能性原則：相容、安全、有效
　　生物功能性是指其在特殊應用中“能夠激發宿主恰當地應答”的能力。隨著對生物材料生物相容性的深入研究，人們發現不僅要對生物材料的毒副作用要進行評價，還要進一步評價生物材料對生物功能的影響。

　　二、生物學反應

　　1、血液反應：血小板血栓、凝血系統激活、纖溶系統激活、溶血反應、白細胞反應、細胞因子反應、蛋白黏附。

　　2、免疫反應：補體系統激活、體液免疫反應、細胞免疫反應。

　　3、組織反應：炎癥反應、細胞黏附、細胞增殖、形成囊膜、細胞質的轉變。

　　4、材料反應

　?。?）物理性質變化
　　引起生物醫用材料變化的因素：1）生理活動中骨骼、關節、肌肉的力學性動態運動；2）細胞黏附吞噬作用。

　?。?）化學性質變化
　　引起生物體反應的因素：1）材料中殘留有毒性的低分子物質；2）材料聚合過程殘留有毒性、刺激性的單體；3）材料及制品在滅菌過程中吸附了化學毒劑和高溫引發的裂解產物；4）材料和制品的形狀、大小、表面光滑程度；5）材料的酸堿度。

　　三、生物相容性的分類

　　1、血液相容性：材料用于心血管系統與血液直接接觸，主要考察與血液的相互作用。
　　血液相容性要求：抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白細胞減少性、抗補體系統抗進性、抗血漿蛋白吸附性、抗細胞因子吸附性。

　　2、組織相容性（一般生物相容性）：材料與心血管系統外的組織和器官接觸，主要考察與組織的相互作用。
　　組織相容性要求：細胞黏附性、無抑制細胞生長性、細胞激活性、抗細胞原生質變化性、抗炎癥性、無抗原性、無誘變性、無致癌性、無致畸性。

　　四、生物相容性的評價標準

　　1、ISO中生物學評價標準的特點

　?。?）明確了醫療裝置的分類，將接觸部位分為表面接觸、體外與體內接觸、體內植入三大類；
　?。?）在接觸時間上將小于24h的接觸列為一時接觸，短、中期接觸時間大于24h至30天，30天以上為長期接觸；嘉峪檢測網編輯整理
　?。?）生物學評價試驗分為基本評價試驗和補充評價試驗兩大類。亞慢性、亞急性毒性試驗列入了基本評價試驗項目中，取消了熱原試驗項目；在補充評價試驗中增加了生殖與發育毒性和生物降解試驗兩個項目。

　　2、中國生物學評價標準與國際標準的不同

　?。?）將熱原試驗列為基本評價的生物學評價試驗；
　?。?）將溶血試驗列為一項生物學評價試驗；
　?。?）將亞急性（亞慢性）毒性試驗列入補充評價部分。

　　五、試驗特點

　?。?）大部分體內、外生物學試驗檢測樣品用材料浸提液，用121℃生理鹽水60min浸提進行試驗；
　?。?）直接用材料和醫療器械植入體內，與組織、血液或體表組織、血液接觸進行試驗；
　?。?）大部分的體內試驗是通過外科無菌手術操作方式進行的；
　?。?）進行體外細胞培養，觀察樣品的細胞毒性，測定浸提液或材料對細胞溶解（細胞死亡）、抑制生長的毒性作用；
　?。?）致癌試驗是用不同形狀、大小、表面狀態的材料植入體內某一部位，觀察動物整個壽命期材料和醫療器械對體內潛在的致癌作用；
　?。?）血液相容性試驗是通過材料和醫療器械直接接觸血液，首先觀察對血小板激活、血栓形成的凝血作用，其次觀察血漿蛋白、血液有形成分和補體系統、細胞因子的作用；
　?。?）植入試驗是將生物材料和醫療器械埋入動物體內某些部位，觀察埋入不同時間材料對局部的組織病理學的改變；
　?。?）降解試驗是采用各種體內外方法，測定材料和醫療器械的降解程度、力學強度的變化，了解降解產物在體內的吸收、分布、代謝過程，評價材料對機體的有害作用。

　　六、生物相容性評價的試驗項目

　　生物相容性評價可按醫療器械接觸人體的部位（如皮膚、黏膜、組織、血液等）、方式（直接、間接接觸或植入）、時間（短時、長期和持久）和用途分類，一般所評價的生物相容性試驗項目如下。

　　1.細胞毒性試驗
　　本法是將細胞與醫療器械材料直接接觸，或將材料浸出液加到單層培養的細胞上，觀察器械、材料和/或其浸提液引起的細胞溶解、細胞生長抑制等毒性影響作用。

　　2.刺激與遲發性超敏反應試驗
　　本試驗用于評價從醫療器械中釋放出的化學物質可能引起的接觸性危害，包括導致的對皮膚與黏膜的刺激、口眼刺激，及遲發型接觸超敏反應。試驗動物常用兔、豚鼠、金地黃鼠。

　　3.全身毒性試驗
　　用材料或其浸提液，通過單一途徑或多種途徑（靜脈、腹腔）用動物模型做試驗。
　　試驗動物常用小鼠。

　　4.亞慢性毒性（亞急性毒性）
　　通過多種途徑，在不到實驗動物壽命10%的時間內（例如，大鼠最多到90天），測定材料的有害作用。試驗動物常用兔、大鼠。

　　5.遺傳毒性試驗
　　該試驗包括細菌性基因突變試驗、哺乳動物基因畸變試驗和哺乳動物基因突變試驗。
　　用哺乳動物或非哺乳動物細胞、細菌、酵母菌或真菌測定材料、器械或浸提液是否能引起基因突變、染色體結構畸變以及其他DNA或基因變化。

　　6.植入試驗
　　將材料植入動物的合適部位（如肌肉或骨），觀察一個周期后，評價材料對活體組織的局部毒性作用。試驗動物常用兔、大鼠。

　　7.血液相容性試驗
　　血液相容性是通過材料與血液接觸（體內或半體內），評價其對血栓形成、血漿蛋白、血液有形成分和補體系統的作用。

　　8.慢性毒性試驗
　　通過多種途徑，在不少于試驗動物大部分壽命期內（例如，大鼠通常為6個月），一次或多次接觸醫療器械、材料和/或其浸提液的作用。試驗動物常用大鼠。

　　9.致癌性試驗
　　由單一途徑或多種途徑，在試驗動物整個壽命期，測定醫療器械潛在的致癌作用。

　　10.生殖與發育毒性試驗
　　評價醫療器械或其浸提液對生殖功能、胚胎發育（致畸性），以及對胎兒和嬰兒早期發育的潛在影響。

　　11.生物降解試驗
　　該試驗針對可能產生降解產物的醫用材料，如聚合物、陶瓷、金屬和合金等，判定其潛在的降解產物。

　　12.毒代動力學研究試驗
　　采用生理藥代動力學模型來評價某種已知具有毒性或其毒性是未知的化學物的吸收、分布、代謝和排泄的試驗。參見GB/T16886.16標準方法。

　　13.免疫毒性試驗
　　要根據器械材料的化學性質、免疫毒理學作用的原始數據，或在化學物的潛在免疫原性是未知的情況下應考慮免疫毒性試驗。

　　14.EO殘留量
　　常由解析不完全，或材料吸附等原因造成。參照ISO10993、GB/T16886有關標準方法。