藥械組合產品屬性界定資料中的常見問題分析

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　　引言：在之前的文章中我們介紹了什么是藥械組合產品？以醫療器械為主的藥械組合產品如何申報注冊？本文將對藥械組合產品屬性界定情況進行介紹，匯總藥械組合注冊以來到2019年產品界定結果，并分析產品屬性界定中的常見問題，希望為相關產品的研發和生產單位提供參考借鑒。一起來看一下。

　　從國際和國內情況來看，藥械組合產品申報日益增多。由于藥械結合產品的多樣性和復雜性，申報注冊中存在的問題也日益凸顯。本文對藥械組合產品屬性界定情況進行介紹，匯總藥械組合注冊以來到2019年產品界定結果，并分析產品屬性界定中的常見問題，希望為相關產品的研發和生產單位提供參考借鑒。

　　一、藥械組合產品屬性界定情況簡介

　　目前，根據國家藥品監督管理局（以下簡稱“國家局”）2009年11月發布的《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（2009年第16號），擬申報注冊的藥械組合產品，如該類產品尚未在中國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向國家局行政事項受理服務和投訴舉報中心（以下簡稱“受理中心”）申請產品屬性界定。

　　國家局2009年建立了藥械組合產品界定機制，受理中心收到申請人的屬性界定申請后，組織相關單位進行界定，并將界定結果以書面通知的方式告知申請人；2015年制訂了《藥械組合產品屬性界定工作程序》；2016年，將原有操作程序中由受理中心牽頭，函詢藥品化妝品注冊管理司、醫療器械注冊管理司和藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）、醫療器械技術審評中心（以下簡稱“器審中心”）四方意見，若各方意見存在分歧，受理中心組織各方召開產品屬性界定會議投票決定產品屬性的界定機制，簡化為受理中心牽頭，函詢藥審中心和器審中心，當兩個審評中心意見不一致時，直接進入專家會議決定的流程。藥械組合產品屬性界定程序的改進，減少了中間環節，縮短了出具界定結果所需的時間周期，提高了界定的效率。2019年，藥械組合產品屬性界定工作改由局醫療器械標準管理研究所（醫療器械標準管理中心）承擔。

　　在我國，藥械組合產品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品。產品屬性的界定是依據藥械組合產品的定義和產品的主要作用方式，來進行判定的，并以不造成藥品、醫療器械管理交叉為基本原則。

　　以藥品作用為主的藥械組合產品，申報藥品注冊，由藥審中心牽頭審評；以醫療器械作用為主的藥械組合產品（以下簡稱“含藥器械”），申報醫療器械注冊，由器審中心牽頭審評。需要聯合審評的藥械組合產品，注冊申報資料中相應部分由牽頭審評中心轉交協作審評中心同步進行審評。鑒于藥品和醫療器械在質量體系、檢測、申報要求和上市后監管等各方面存在較大差異，為減輕申請人負擔，鼓勵申請人在該類產品研發早期階段進行溝通咨詢和產品屬性界定，避免出現后期的注冊路徑和申報資料準備的不合規。

　　二、藥械組合產品屬性界定結果匯總

　　《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》中，已明確“帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節育環等產品，按醫療器械進行注冊管理，含抗菌、消炎藥品的創口貼、中藥外用貼敷類產品等按藥品進行注冊管理”。但由于藥械組合產品的形式多樣，不同國家或地區對組合產品的定義和監管模式不一致，以及部分產品本身的主要作用方式尚不明確或存在爭議等原因，導致某些產品在不同國家或地區的監管方式存在差異，每年仍有相當數量的產品申請進行屬性界定。

　　目前，常見申請屬性界定的產品包括含藥品涂層或藥品浸漬或與藥品結合的器械、預填充藥品給藥裝置/系統、預填充生物制品給藥裝置/系統、生物制品涂層或結合生物制品的器械、外用液體或凝膠產品等。

　　國家局為提高藥械組合產品界定結果的透明度，引導申請人合理申報，公布了歷次產品屬性界定的結果。截至2019年3月6日，國家局已發布藥械組合產品屬性界定結果公告12次，累計完成產品屬性界定152個，其中被界定為藥械組合產品的87個，占總量的57.2%，非藥械組合產品的65個，占總量的42.8%；被界定為藥械組合產品的87個產品中，以藥品作用為主的藥械組合產品46個，占總量的52.9%；以醫療器械作用為主的藥械組合產品41個，占總量的47.1%。

　　三、藥械組合產品屬性界定資料中的常見問題分析

　　國家局器審中心聯合藥審中心、中國食品藥品檢定研究院和受理中心等多家單位共同承擔了“藥械組合產品有關管理政策研究”課題，明確提出了藥械組合產品屬性界定申請資料清單，在多次對外交流培訓中進行宣講，但申請人提交的屬性界定申報資料中仍存在以下幾個常見問題：

　　1.提交的產品基本信息不完整

　　建議申請人在屬性界定申請資料中明確產品的基本信息。對于首次進口的藥械組合產品，建議明確產品是否獲出口國（地區）批準上市，申請資料中建議明確產品的組成及各組件（分）的用途、產品示意圖等，擬采用的產品使用說明書及標簽；對于組合產品中的藥品部分，建議明確藥品的名稱、供應商、是否具有在我國注冊或生產國（地區）批準上市的證明文件，在組合產品中使用時與其作為藥品單獨上市時在預期用途/適應證、接觸途徑、劑量、禁忌癥等方面存在的差異等；對于組合產品中的器械部分，建議明確器械的結構組成，若單獨已作為醫療器械上市，建議提交上市證明文件，以及在組合產品中使用時與其作為醫療器械單獨上市時在預期用途/適用范圍、性能要求等方面存在的差異等。

　　2.藥械組合產品的立題依據不充分

　　建議申請人在研發早期充分考慮藥械組合產品的立題依據。以含藥器械為例，在醫療器械中的添加使用藥物等活性成分，建議論證添加活性成分的立題依據是否合理，不鼓勵在器械上盲目添加活性成分。例如，在醫療器械中添加抗菌成分，帶來收益的同時也存在風險，抗菌成分可隨器械直接與局部組織接觸，甚至突破人體的血藥屏障，改變抗菌成分原有暴露途徑，建議研發時考慮所用抗菌成分是否有相應的臨床使用史和耐藥性等問題，同時需考慮其是否能實現預期的局部抑菌效果。

　　含藥器械的研發、生產企業多為醫療器械科研機構或制造企業，常缺乏藥學相關專業的技術人員，在開發藥械組合產品時應更為慎重。

　　3.產品作用機理及主要作用方式缺乏支持資料

　　建議申請人在屬性界定申請資料中提交支持資料論證產品的作用機理及主要作用方式。部分申請人在申請資料中提出產品中所含成分不具有活性，但未能提交充分的支持資料予以證明所述觀點。2013年，國家局部署開展貼敷類醫療器械注冊專項檢查工作[2]，明確含有化學成分、中藥材（或天然植物）及其提取物的貼敷類產品，無論藥典是否收載，或者是否屬于藥食同源，如所添加成分發揮藥理作用的，不能按照醫療器械審批。

　　4.未明確產品中藥品部分和器械部分的組合方式及產品的使用方法或步驟

　　建議申請人在屬性界定申請資料中明確產品中藥品部分和器械部分的組合方式，以及產品的使用方法或使用步驟，以便判斷產品是否符合藥械組合產品的定義。例如，申請界定的含抗凝劑血液成分分離器械，根據其說明書中的產品使用方法，該產品中抗凝劑由藥品公司生產和供應，是個單獨的滅菌包裝，與血液成分分離器械打包放在一個套裝內，在使用時用注射器抽取抗凝劑預充至分離器械。上述情形不符合我國藥械組合產品的定義，因此該產品界定結果為不屬于藥械組合產品，應分別申報。

　　四、展望

　　隨著科學技術的發展，更多創新型組合產品不斷刷新現有藥械組合產品的概念，數字化藥物、組織工程醫療產品、藥械“融合”產品等新型組合產品紛紛涌現，例如美國FDA在2017年11月批準的全球首個數字化藥物，由含傳感器的智能口服藥丸、智能貼片、智能設備App、基于Web的數據面板4部分組成。

　　面對創新型組合產品不斷涌現的大趨勢，監管機構需緊密跟蹤國內外組合產品發展前沿及監管經驗，建立適合我國的組合產品科學界定原則，以備在創新型組合產品研發成熟度不斷提高的情況下，能夠科學引導、合理監管。