淺談醫療器械等同性論證

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　　前言

　　醫療器械等同性論證是指將適用范圍相同的申報產品與對比器械在技術特征和生物學特征方面進行比對，證明二者基本等同的過程?；镜韧▋煞N情形：
　　▅申報產品與對比器械具有相同的適用范圍、技術特征和生物學特性；
　　▅申報產品與對比器械具有相同的適用范圍，相似的技術特征和生物學特性；有充分的的科學證據證明申報產品與對比器械具有相同的安全有效性。
　　▅對于列入《免于進行臨床評價的第二類、第三類醫療器械目錄》的產品，等同性論證是證明產品安全、有效的一種方法；對于需要進行臨床評價的第二類、第三類醫療器械，若已建立申報產品和對比器械的等同性，可使用等同器械的臨床數據進行臨床評價，此時，等同性論證是臨床評價報告的一部分。

　　適用范圍

　　本文是來源于《醫療器械等同性論證技術指導原則》，因此不包含體外診斷試劑。

　　產品描述和研發背景

　　 申請人需闡明申報產品的基本信息、研發背景、適用范圍、已有的診斷或治療方法及臨床應用情況等，建議涵蓋以下方面的使用部分，如不適用，需說明不適用的理由：
　　1.產品基本信息，如結構組成、材料、軟件等；
　　2.適用范圍；
　　3.研發背景與目的；
　　4.工作原理和/或作用機理及涉及的科學概念，尤其是器械關鍵設計特征旨在達到臨床目的以及如何實現其臨床目的。
　　5.現有的診斷或治療方法、涉及的產品（如有）及臨床應用情況
　　6.申報產品與現有診斷或治療方法的而關系，包括申報產品所支持的診斷或治療方法，相較于現有方法的創新性；申報產品相對于現有產品的改進點或對其進行仿制；預期是否將替代現有的診斷或之勞方法；預期是否聯合或輔助現有治療或診斷方法使用等。
　　值得注意的是，申報產品可能用于未被滿足的臨床需要，可能為臨床診斷或治療提供不同的選擇，也可能是對現有器械的改進或仿制，最后一種情形可進行等同性論證。
　　7.申報產品預期達到的臨床療效，如治療類產品是否可以降低死亡率、改善功能、緩解癥狀、提高生活質量、降低功能喪失的可能性；明確對癥治療或根治性治療等；診斷類產品是否用于疾病的預測、檢查、診斷或識別對特定治療有效性較高的患者。
　　8.申報產品預期的臨床優勢，如提高臨床安全性和/或有效性，提高使用的便利性等。

　　對比器械的選擇

　　（一）對比器械的要求

　　對比器械應與申報產品需具有相同的適用范圍，相同或相似的技術特征和生物學特性。

　　當等同性論證是通過非臨床評價證明產品安全有效的一種方法時，對比器械應已在境內獲準注冊。當等同性論證的目的是使用等同器械的臨床數據進行申報產品的臨床評價時，若與申報產品具有相同適用范圍的前代或同系列產品雖未在境內獲準注冊，但已在原產國獲準上市，注冊申請人可將其做為對比器械，此時申報產品的申請人應為對比器械的制造商。

　　（二）多個對比器械的使用

　　建議申請人在適宜的情形下，盡量選擇一個對比器械，以簡化和促進等同性論證過程。當選擇一個以上的對比器械時，申請人應說明理由，并將多個對比器械分別與申報產品進行全面對比，以論證多個對比器械的數據可用于支持申報產品的安全有效性。此種情況下，建議申請人選擇與申報產品最相似的產品作為主要對比器械，并盡量減少對比器械的數量。將可能采用多個對比器械的情形舉例如下：

　　1.若申報產品結合了來自多個對比器械的設計特征，在申報產品與多個對比器械具有相同適用范圍的前提下，若不同的設計特征在申報產品中組合時不會相互影響，或不同設計特征的組合分別與多個對比醫療器械相比，沒有引起不同的安全性有效性問題；

　　2.若申報產品結合了多個對比醫療器械的適用范圍，在申報產品與多個對比器械具有相同適用范圍的前提下，若不同的適用范圍在申報產品中組合時不會相互影響，或不同適用范圍的組合分別與多個對比醫療器械相比，沒有引起不同的安全性有效性問題。

　　（三）對比器械的選擇與等同性論證

　　等同性論證既是判斷申報產品與選擇的對比醫療器械是否等同的過程，也是判斷所選產品是否適宜作為對比醫療器械的過程。若所選產品不適宜作為對比醫療器械，申請人可更換或增加其他產品再次進行等同性論證，也可選擇其他評價方法。

　　（四）其他

　　從醫療器械全生命周期管理的角度，產品獲得上市批準后積累臨床經驗數據非常重要，通過積累臨床使用經驗進一步確認產品的有效性，充分識別產品的風險，分析產品需要改進的重點，可更為安全有效地對產品進行改進，從而研發出下一代醫療器械。鼓勵申請人在可行的前提下，選用本企業改進前的產品即前代產品或同系列產品，作為對比醫療器械。

　　等同性論證的基本要求

　　（一）申報產品與對比器械是否具有相同的適用范圍

　　1.適用范圍及相關信息

　　適用范圍由申請人提出，反映在其提供的說明書、產品技術文件和其他信息文件中，包括申報產品在何種臨床使用條件下實現哪些具體醫療目的。適用范圍相關信息一般包括適應癥、適用人群、適用部位、與人體接觸方式和時間、適用的疾病的階段和程度、使用條件、重復使用等。對于具體的醫療器械，由于其設計特征、臨床目的、使用經驗的不同，以上信息可能是適用范圍的組成部分，也可能是適用范圍的影響因素。臨床使用相關信息一般包括使用方法、禁忌癥、警告及預防措施等。

　　2.適用范圍的比較

　　建議申請人在適用的前提下，從如下方面收集申報產品與對比器械的相關信息并進行比較：

　?。?）適應癥：包括器械預防、診斷、緩解、治療的疾病或癥狀；
　?。?）適用人群：如年齡，性別，體重等對適用人群的限定；
　?。?）使用部位：如臨床應用的具體人體部位/器官/組織/體液等；
　?。?）與人體接觸方式和時間：如植入或體表接觸，接觸時間，接觸次數等；
　?。?）疾病的嚴重程度和階段：如疾病的名稱，分型，分期、嚴重程度等；
　?。?）使用條件：如使用環境不同（家用、醫院、具體科
室、手術室、救護車等）；配合使用的器械或藥品；使用者要求等；
　?。?）重復使用：如可否重復使用，可重復使用的次數和時間等；
　?。?）使用方法；
　?。?）禁忌癥；
　?。?0）警告及預防措施；
　?。?1）其他。

　　以上方面的信息，若對于申報產品不適用，可說明不適用的理由。例如，對于預期用于健康人群的器械，適應癥可不適用；對于不需要明確具體疾病或癥狀的器械，如常規使用的無源手術刀，適應癥亦可不適用。

　　3.適用范圍是否相同的判定

　　通過對申報產品與對比器械的適用范圍的比較，對二者差異進行充分識別、詳細闡述及科學評價，以做出適用范圍是否相同的判定。當適用范圍的不同引起申報產品與對比器械臨床安全有效性的顯著差異時，可認為對比器械與申報產品的適用范圍不同。

　　例如，申報產品為α-氰基丙烯酸酯類醫用粘合劑，其適用范圍為“在其他方法無效的情況下體內組織創面的輔助粘合封閉”，所選對比器械的適用范圍為“用于體表切口的局部封閉”。與對比器械相比，申報產品增加了體內使用的相關風險，臨床安全有效性具有顯著差異，因此，認為對比器械與申報產品的適用范圍不同。

　　又如，申報產品為高壓氧艙，其適用范圍為“用于嬰幼兒缺血、缺氧性疾病的治療”，所選對比器械“用于成人缺血、缺氧性疾病的治療”，考慮到嬰幼兒和成人在耐受性等方面需要考慮的安全性問題雖有類似，但程度明顯不同，嬰幼兒人群使用所面臨的風險較高，二者間臨床安全有效性具有顯著差異。因此認為對比醫療器械與申報產品的適用范圍不同。

　　值得注意的是，申報產品與對比器械在適用范圍的差異可能引起但并非均會導致適用范圍的不同。如申報產品與對比醫療器械雖具有不同的適應癥，但對于產品的使用，不同的適應癥之間具有同質性，則可認為二者具有相同的適用范圍。

　　例如，常規設計的非骨水泥固定髖關節假體，適用范圍可描述為“作為非骨水泥型髖關節假體，適用于具有髖關節置換術適應癥的骨骼成熟患者的髖關節置換，以恢復關節功能，緩解疼痛”。該類產品的適應癥可包括原發性退變性髖關節骨關節炎、股骨頭缺血性壞死進入第IV期、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎等全身疾病累及髖關節、髖部創傷后骨關節炎，均為髖關節置換術的適應癥，從髖關節置換適用性的角度，具有同質性。當申報產品與對比器械均在上述適應癥的范圍內，但二者存在差異時，申請人可經充分論證，證明申報產品與對比器械在適應癥存在差異的情形下，具有相同的適用范圍。”

　　又如，常規設計的強脈沖光治療儀，適用范圍可描述為“用于良性色素性表皮和皮膚病變、良性皮膚血管性病變及脫毛的治療”。該類產品的適應癥可包括雀斑、老年斑、黃褐斑、毛細血管擴張癥、紅斑性痤瘡。當申報產品與對比器械均在上述適應癥的范圍內，但二者存在差異時，申請人可經充分論證，證明適應癥的差異將不引起適用范圍的不同。

　　（二）申報產品與對比器械是否具有相同/相似的技術特征、生物學特性

　　1．技術特征、生物學特性的對比

　　在確定申報產品與對比醫療器械具有相同的適用范圍后，申請人需提供技術特征和生物學特性的充分信息并對其進行對比，現將器械常見的技術特征和生物學特性舉例并說明如下：

　　（1）技術特征：

　?、僭O計信息：
　　—工作原理、作用機理；
　　—器械設計特征及依據：如組成、材料、產品結構的表征（可根據產品特征，選擇適用的方式，包括結構圖、三視圖、爆炸圖、局部細節放大圖、工程圖等）、軟件等；尺寸和公差；　　—申報器械的重大特性，明確其在整體設計和適用范圍下的用途；如果沒有明確的用途，應重點詳述特定的設計或組件如何促進申報器械的整體使用和功能。

　?、诓牧希?br /> 　　—部分產品尤其是植入性醫療器械由于與人體組織直接接觸，需明示組成材料詳細、完整的化學組成，識別添加劑，如著色劑、涂層或其它表面改性劑等；
　　—部分產品的材料加工方式（如鍛造或鑄造）及其狀態（如如無定形或結晶）可能影響產品的安全有效性，適用時需考慮列出；
　　—除醫療器械常見組成材料外，部分產品可能涉及生物制劑、藥物、涂層、添加劑等。

　?、勰茉矗喝鐚ζ餍档哪茉磦鬟f（如電池的使用），作為器械功能方面的一部分且對使用產品的患者和/或醫務人員有影響的能源傳遞（如X射線、激光、射頻、超聲）等。

　?、墚a品性能、功能及其他關鍵技術特征：
　　—從測試方式角度，如實驗室測試、計算機模擬、動物實驗、其他模擬臨床使用的非臨床研究等。
　　—從技術特征角度，如疲勞、磨損、抗拉強度、壓迫、流量、爆裂壓力、軟件/硬件特性、軟件核心算法、密度、孔隙度、降解特性、試驗方法的原理等。

　　（2）生物學特性：如生物相容性及生物安全性。

　　值得注意的是，上述對比項目僅為便于理解而提出的一般性舉例。對比項目、數據類型和數據量需與產品的研發背景、設計特征、關鍵技術、適用范圍和風險程度等相適應，申請人應基于申報產品的具體情況，選擇適宜的對比項目，并充分識別、詳細闡述申報產品與對比器械間的差異。

　　2．如何評價技術特征、生物學特性的差異

　?。?）提供充分的科學證據證明二者具有相同的安全有效性
　　當申報產品的技術特征和/或生物特性與對比器械存在差異時，需提交充分的科學證據證明二者具有相同的安全有效性，從而論證其等同性。

　?。?）選擇適宜的對比醫療器械，盡可能縮小二者差異
　　隨著差異程度的增大，特別是顯著影響或可能顯著影響產品安全有效性的差異，進行等同性論證時所需的科學證據將增加?；谏鲜隹紤]，建議在適宜的前提下，選擇與申報產品盡可能相似的產品作為對比器械，二者的差異不引起不同的安全有效性問題，即申報產品未出現對比器械不存在的且可能引發重大風險和/或引起顯著影響有效性的問題。

　　申報產品與對比器械在技術特征和/或生物學特性的各方面都可能存在差異，某一方面的差異是否引發不同的安全有效性問題，因具體產品和不同情形而異。以無源醫療器械的主要組成材料為例，當申報產品的主要組成材料與選擇的對比器械不同時，若該材料已用于具有相同適用范圍且已在境內獲準上市的同類產品，申請人可從材料變化對該產品臨床安全有效性的影響、材料性能差異、材料與結構的相互作用、使用該材料的具有相同適用范圍的已在境內上市的同類產品的數據等方面進行充分分析，有可能得出“申報產品與對比器械相比，未出現可能引發重大風險或顯著影響有效性問題”的結論。此種情形下，選擇的對比器械多為申報產品的前代產品，或者其設計特征（如結構）與申報產品最為相似，因此申請人未優先選擇制造材料最為相似的已上市產品作為對比器械。例如：常規設計的髖關節假體組件-股骨柄，其主要制造材料由前代產品的不銹鋼更換為鈦合金，結構不變或僅進行微小改進，由于鈦合金已廣泛應用于其他已獲準上市的股骨柄并已有充分的相關數據，申請人可考慮使用不銹鋼材料制造的前代產品作為對比器械進行等同性論證。又如，申報產品為泌尿導管，在前代產品的基礎上增加親水涂層，該涂層已用于其他已獲準上市的泌尿導管并已有充分的相關數據，申請人可考慮使用無涂層的前代產品作為對比器械進行等同性論證。

　　對于無源醫療器械，主要組成材料的不同可能引起產品技術特征、生物學特性的不同，特別是申報產品所用材料尚未用于已上市同類產品的情形，申報產品可能出現選擇的對比器械不存在的、可能引發重大風險和/或引起顯著影響有效性的問題。例如，隱形眼鏡多功能護理液使用的消毒劑尚未用于具有相同適用范圍的已上市產品。

　　（三）相關支持性資料的準備

　　等同性論證時，申報產品與對比器械進行比對時所用的數據和信息，二者存在差異時證明其具有相同的安全有效性所用的有效科學證據，均為等同性論證的支持性資料。支持性資料通常需包括準確、可靠、完整、可追溯的數據，必要時包括數據的產生過程，試驗/實驗數據建議來自有良好質量控制的實驗室；僅在極少數情形下，可使用一般性描述（如行業的普遍性共識）。未經證實的觀點，以及未基于詳細數據的科學評價報告不能作為支持性資料。本指導原則只要求做出等同性判定所必需的支持性資料，申請人對資料的真實性負責。

　　醫療器械的研發和改進多為漸進式發展，應基于申報醫療器械的研發歷史和設計理念，從產品研發初期開始全面、客觀、有序地收集對比器械相關信息和數據，其可為公開公開發表的文獻、數據、信息等，也可來自申請人進行的實驗室測試、計算機模擬研究、動物實驗等；可為申請人前代產品或同系列產品的數據和信息，也可為其他注冊申請人授權使用的已上市產品的數據和信息，后者需提供數據授權使用書。

　　等同性論證流程及報告