濕熱滅菌工藝自建與委外的決策指南——醫療器械注冊視角下的滅菌控制要點

有客戶咨詢到思途CRO一個問題，他們公司正在準備注冊一款醫療器械，產品計劃采用濕熱滅菌作為終端滅菌方式。公司內部在討論是否需要自行購買濕熱滅菌柜建立滅菌能力，還是可以將這個關鍵的滅菌工藝委托給外部供應商來完成。如果選擇委托外部滅菌，按照醫療器械供應商管理的要求對滅菌供應商進行準入審核并簽訂質量協議是否足夠？外部濕熱滅菌供應商本身需要具備什么樣的資質才能承接這樣的業務？這些都是企業在產品注冊和實際生產前必須搞明白的關鍵點。滅菌工藝的有效性直接關系到產品的無菌保證水平，是醫療器械安全有效的核心要素，決策需要非常慎重。

濕熱滅菌工藝的核心特性

濕熱滅菌是一種利用飽和蒸汽在高溫高壓條件下殺滅微生物的可靠方法。它通過高溫蒸汽使微生物的蛋白質和核酸發生不可逆的變性，從而達到徹底殺滅的效果。常見的滅菌程序參數是121℃維持20分鐘或者116℃維持40分鐘。這種滅菌方法適用于能夠耐受高溫高濕環境且不發生損壞或性能變化的醫療器械產品。它的效果高度依賴于對滅菌過程中關鍵參數（溫度、壓力、時間）的精確控制和驗證。滅菌過程不是簡單的設備操作，而是一個需要經過嚴格開發、確認和持續監控的工藝體系。滅菌柜內的熱分布均勻性、產品內部的實際溫度（熱穿透）以及生物指示劑的殺滅效果都需要得到充分驗證。

委外滅菌面臨的主要風險要素

把濕熱滅菌這樣的關鍵工藝委托給外部供應商，會引入一系列額外的風險點。首先，物理距離增加了溝通協調的難度和對滅菌過程實時監控的挑戰。其次，企業自身對滅菌過程的直接控制力被削弱，完全依賴供應商的執行力和質量體系保障。最重要的風險在于無菌保證水平的潛在波動。供應商的設備狀態、操作人員的熟練度、日常監控的嚴謹性、變更管理的有效性以及再確認的及時性，任何一個環節出現問題，都可能直接影響滅菌效果，進而威脅到產品的無菌狀態。滅菌過程的有效性不僅關乎最終產品的無菌性，其本身（如高溫高濕）也可能對產品材料、包裝的完整性甚至產品性能產生影響。這些影響需要在工藝開發階段就進行研究（性能鑒定），并在整個產品生命周期中持續關注。如果滅菌工藝不在企業內部，對這些影響的理解和控制會更加困難。

法規對滅菌工藝的明確要求

中國的醫療器械法規對滅菌過程有著非常具體且嚴格的要求。核心標準GB 18278.1-2015《醫療保健產品滅菌 濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》是濕熱滅菌工藝必須遵循的綱領性文件。這個標準詳細規定了滅菌工藝從開發、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）到性能確認（PQ）的完整流程。性能確認（PQ）尤其關鍵，它需要通過熱分布、熱穿透和生物指示劑挑戰試驗來證明該滅菌工藝能夠穩定、可靠地對特定產品在其特定包裝下達到預期的無菌保證水平（SAL，通常為10^-6）。法規強調滅菌過程的確認和再確認責任主體是醫療器械制造商本身。即使工藝委托出去，制造商仍需對滅菌結果負最終責任。這意味著制造商必須具備足夠的能力去審核、監督和批準供應商的滅菌確認方案、報告以及日常監控數據，確保其完全符合GB 18278.1等標準的要求。在醫療器械注冊申報資料中，必須清晰描述滅菌方法（包括是自滅還是委外）、滅菌工藝參數、滅菌確認報告（證明無菌保證水平）、以及滅菌供應商的信息（如委外）和雙方的質量協議。

濕熱滅菌供應商必須具備的資質

如果經過風險評估后仍決定選擇委外濕熱滅菌，那么對供應商的資質審核就變得極其重要且要求極高。供應商必須擁有符合中國醫療器械生產質量管理規范（GMP）要求的、適用于醫療器械濕熱滅菌的質量管理體系。供應商需要配備符合工藝要求、經過充分確認（IQ/OQ/PQ）且在有效校驗期內的濕熱滅菌設備。他們必須有能力執行并定期再確認符合GB 18278.1標準的滅菌工藝，并能提供詳實、合規的滅菌工藝開發報告和確認報告（包括熱分布、熱穿透、生物指示劑驗證等全套數據）。供應商需要建立嚴格的日常滅菌過程監控程序（如物理參數監測、生物指示劑定期測試、滅菌柜性能監控等）和清晰的滅菌批記錄系統。他們需要有完善的變更控制程序、偏差處理程序、設備維護保養程序和人員培訓體系。供應商還應具備良好的生產環境控制能力，確保待滅菌產品在滅菌前的生物負載處于可控水平。供應商過往的服務記錄、客戶口碑以及可能的官方檢查歷史也是重要的考量因素。簡單來說，供應商需要證明自己是一個專業的、經驗豐富的、質量體系健全的醫療器械滅菌服務提供商，而不僅僅是一個擁有滅菌設備的工廠。

關于委外滅菌可行性的最終建議

基于對濕熱滅菌工藝特點的深入理解、對委外引入風險的全面分析以及對中國現行法規要求的嚴格解讀，結合產品特性和工藝特點，從保證無菌保障水平、控制產品實現過程中的關鍵影響因素、確保產品質量安全有效和持續穩定可控的角度出發，對于采用濕熱滅菌作為終端滅菌方式的醫療器械產品，不建議將滅菌工藝委托給外部供應商。滅菌是醫療器械生產，尤其是無菌器械生產中最關鍵的特殊過程之一，其有效性和一致性是產品安全性的基石。將其置于企業內部，有利于最大程度地實現直接控制、快速響應、深度理解和持續優化，將相關風險降至最低。雖然按照醫療器械供應商核查要求進行準入審核并簽訂詳盡的質量協議是法規允許的委外路徑，但這并不能完全消除委外帶來的物理隔離風險、信息傳遞風險和對供應商質量體系的高度依賴風險。對于如此關鍵的工藝環節，建立企業內部的濕熱滅菌能力通常是更優、更可控、風險更低的選擇。企業應充分評估自建滅菌能力的投入與風險控制的收益，優先考慮將濕熱滅菌這一關鍵特殊過程納入內部質量控制體系。