【收藏】SAE報告一文說透

藥物臨床試驗中，一旦發生嚴重不良事件，研究者/CRA/CRC當天幾乎都是在圍著這個事兒轉，因為嚴重不良事件上報有時限要求，有格式內容要求，更有要投入精力密切關注受試者的檢查及治療，觀察受試者心理及身體狀況變化。嚴重不良事件發生時，還有申辦方要溝通匯報等。一旦發生嚴重不良事件漏報/晚報，就是更嚴重更麻煩的GCP違背和方案違背，又要上報倫理報GCP偏離/方案違背，還要寫PPT上會，還要挨批評，多重折磨。

其實掌握嚴重不良事件報告的正確內容格式要求和上報流程技巧，嚴重不良事件報告也是能輕而易舉就能搞定的。我們先從一個不應該發生的嚴重不良事件晚報的故事說起。

事件描述

某醫院某受試者于2022年5月21日16:00完成C3D1相關檢查，獲知受試者全身乏力、胸悶而辦理完住院。CRC于2022年5月21日17:30收集完病程記錄，但是最終的住院病歷沒有及時在5月21日當天給研究者審閱。 

過程處理

CRA獲知SAE后及時告知CRC需于獲知當天（5月21日）聯系研究者第二天確認SAE內容和簽字上報（5月22日為科室手術日，需提前預約研究者時間），但CRC在2022年5月21日20：00跟研究者預約2022年5月22日早上進行SAE報告的簽署，CRC與研究者于2022年5月21日17:00-20:30均還在科室，但研究者沒有再次查閱受試者住院病歷，CRC也沒主動提醒研究者查看SAE報告和簽字。

結果

2022年5月22日早上8點開始有本項目其他受試者來用藥治療隨訪，CRC沒有及時提醒研究者審閱SAE報告內容和簽署SAE報告。研究者也沒意識到在已經寫好的word文檔SAE報告進行審閱和簽字。研究者和PI于2022年5月22日10：00-17:30進行手術。5月22日CRA多次提醒CRC及時與研究者確認報告內容和簽字。CRA也通過電話、微信與研究者聯系，但研究者在手術均未有回復。最終在研究者手術結束的2022-5-22的18:00才確認SAE和簽署SAE報告，導致SAE報告超過24小時才完成上報。

原因分析

1）2022年5月21日17:30收集完全病程記錄，沒有及時把病程記錄給研究者審閱和記錄SAE，沒及時填寫SAE報告表；

2）022年5月21日，CRC沒有了解研究者2022年5月22日做手術的時間安排和可能出現手術時間延長的風險；

3）2022年5月22日有本項目其他受試者訪視，CRC帶領受試者去門診進行抽血檢查，抽完血后發現研究者和PI已進入手術室，手術于2022年5月22日17:30結束，導致SAE沒能在獲知24H內完成上報；

4）研究者GCP意識不強，沒有及時進行SAE報告審閱和簽字；

5——2022年5月22日即將要超過24小時，CRC沒有意識到可以先發送郵件報告申辦方PV部門，導致郵件報告PV部門也超過24H。

預防糾正措施

1）提高GCP意識，提高對獲知SAE需要在24小時內完成報告的時限敏銳度

2）分清事情的輕重緩急和掌握研究者時間日程安排的技能

3）培訓研究者對SAE的重視程度和意識到晚報SAE的嚴重性

4）嚴重不良事件監控流程規范化，減少監督漏洞出現，項目管理人員增加SAE應對風險管理

既然及時上報嚴重不良事件這么重要，那么嚴重不良事件的定義和上報關鍵流程都有哪些呢？

一．嚴重不良事件的定義

符合以下情況之一被認為是嚴重不良事件(SAE, Serious Adverse Event)。

（1）導致死亡；

（2）危及生命：在此是指在發生不良事件時受試者已經處于死亡的危險中，并不是指假設該不良事件如果更嚴重可能導致死亡；

（3）永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失：不良事件結果可能對受試者正常生活和活動造成嚴重不便或干擾。

（4）需要住院治療或延長住院時間：不良事件導致受試者不得不住院接受治療或本來已經準備出院但由于發生了不良事件而導致住院時間延長；需明確導致該狀況的原因是由于不良事件所致，而非因擇期手術、非醫療原因等導致入院。

（5）先天性異?；蛘叱錾毕荩菏茉囌叩暮蟠霈F畸形或先天的功能缺陷等。

（6）其他重要的醫學事件：必須運用醫學和科學的判斷決定是否對其他的情況加速報告，如重要醫學事件可能不會立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫學措施來預防如上情形之一的發生，也通常被視為是嚴重的。例如在急診室的重要治療或在家發生的過敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質或驚厥，產生藥物依賴或成癮等。

當不能明確判斷是否為嚴重不良事件時，建議研究者與申辦者進行商討。

?  注意：以下住院不作為嚴重不良事件記錄和上報：

1）因對現存疾病進行診斷或擇期手術治療而住院或延長住院；

2）因研究需要做療效評價而住院或延長住院；

3）因研究的目標疾病的規定療程而住院或延長住院；

4）因醫保報銷而住院；

5）方案規定的計劃住院；

6）研究前計劃的住院或非不良事件導致的擇期手術；

7）或全面體格檢查而導致的入院。

這些需要住院或延長住院時間的事件可不作為嚴重不良事件，但上述情況均須在病歷中有明確記錄。

二．嚴重不良事件的報告

發生嚴重不良事件時研究者應采取如下措施：

1）立即對受試者采取適當的醫療措施；

2）立即（研究中心獲知該事件、或該事件的新信息的24小時內）將填寫完整的《嚴重不良事件報告表》報告至申辦方。

3）將嚴重不良事件記錄在原始病歷中，并錄入至病例報告表的不良事件頁上。

4）隨訪和記錄該事件的過程，直至其消失、失訪或恢復到研究者認為不需要再隨訪的結果。

三．嚴重不良事件的隨訪

所有的嚴重不良事件都必須隨訪直至達到下列任何情況之一：

1）事件解決；

2）事件穩定；

3）事件恢復至基線水平；

4）研究者因合理原因（如已不能恢復或已好轉）認為不需要再進行隨訪；

5）當更多的信息不可能獲得時（如受試者拒絕提供更多的信息，或者有證據說明已經盡最大努力后受試者仍然失訪）。

四．嚴重不良事件的上報流程

2020版GCP中對于SAE的報告時限要求為立即，并沒有規定具體的時限，但大部分醫院對于報告時限的規定都是24h內。

?  注意：不作為SAE上報的特殊情況

1）腫瘤項目疾病進展不作為嚴重不良事件上報

所研究的疾病、預期的疾病進展或疾病進展引起的癥狀、體征（疾病進展導致的死亡除外），不作為不良事件報告。對于符合SAE上報標準的醫學事件，如研究者判斷該醫學事件是由原發腫瘤疾病進展導致，可不作為SAE進行報告；如研究者不能明確判斷該醫學事件是否由原發腫瘤疾病進展引起，需要作為SAE上報給申辦方，并在eCRF的不良事件頁進行記錄。

2）死亡

在研究方案中死亡作為主要有效性研究終點，在不良事件收集期內發生的，由研究者確認死亡原因由原發疾病進展引起，這種由原發疾病進展引起的死亡事件只記錄于eCRF的死亡記錄頁，不作為SAE上報申辦方；在不良事件收集期內發生的所有其他死亡，無論是否和研究藥物相關，都應該記錄在eCRF中的不良事件頁并及時報告給申辦方；在不良事件收集期外發生的所有死亡，均記錄于eCRF的死亡記錄頁。

在記錄死亡事件時，對于明確死亡原因的，則將死亡原因作為不良事件記錄，該不良事件的結果為死亡；如果在報告時死亡原因不明，應在eCRF的不良事件表上記錄為“不明原因的死亡”，再進一步調查確切的死亡原因，如果之后死亡原因明確（如尸檢后），應以確定的死亡原因替換之前的“不明原因死亡”。

?  注意:妊娠相關事件需作為嚴重不良事件報告

自然流產，選擇性流產，引產，異位妊娠，任何胎兒異常（例如：胎停育，葡萄胎，死胎，死產，胎兒畸形）等均被認為是SAE，需按照SAE的程序報告。這些事件均需隨訪跟蹤至事件結束或穩定。

五．嚴重不良事件報告的常見錯誤：

1）SAE報告編碼錯誤

研究報告編號格式填寫錯誤，應根據申辦方提供的編號規則進行填寫

2）SAE報告類型錯誤

首次+總結報告一起報的，只勾選首次報告，忘勾選總結報告

3）試驗用藥品名稱填寫不完整

只寫了中文名稱，忘記寫英文名稱，或者英文名稱寫錯

4）臨床研究分類填寫不完整

分期勾選錯誤，或適應癥忘記記錄

5）受試者基本情況填寫不完整

錯誤填寫受試者名字在SAE報告上，合并疾病及治療填寫不完整

6）SAE的醫學術語填寫錯誤

錯誤填寫癥狀體征作為醫學術語

7）SAE情況嚴重性標準填寫不完整

漏勾選嚴重性標準，藥品注冊分類及劑型未填寫，藥品注冊分類應跟申辦方確認后填寫

8）SAE轉歸未填寫完整

癥狀消失是否有后遺癥應明確

9）SAE發生時間填寫為入院時間

不良事件真實發生時間應早于入院時間，以不良事件真實發生時間記錄SAE發生時間

10）國內/外相關報道選項錯誤

SAE報道情況應跟申辦方討論后勾選有/無/不詳

在整個藥物臨床試驗中，SAE的及時上報至關重要，但愿臨研人都能掌握好SAE的概念和上報流程，了解SAE常見的錯誤類型，對SAE報告了然于胸。但愿臨研人遇到的受試者都能少發生點SAE，少操心SAE報告及跟蹤隨訪。

參考文獻：

1，藥物臨床試驗，安全評價·廣東共識（2020年版），廣東省藥學會2020年8月1日發布

2，國家藥品監督管理局,國家衛生健康委員會，藥物臨床試驗質量管理規范〔2020年第57號〕[S/OL]. (2020-04-27) [2020-07-01]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html

3，《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》（2018版）

作者：松梅