【精品】藥物臨床試驗基本流程（詳盡版）

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　　引言：分享一下目前最全的藥物臨床試驗基本流程。文章較長，請耐心閱讀。

　　藥物臨床試驗基本流程

　　1. 臨床試驗啟動階段

　　1.1 獲得藥物臨床試驗批件（有效期3年）
　　1.1 制作研究者手冊
　　理化性質、藥理、藥化、藥效、毒理以及已有的臨床研究資料，制作研究者手冊。研究者手冊是臨床試驗開始前的資料匯編。研究者手冊的內容一般包括：目錄、序言、化學和物理性質、臨床前研究、藥理學研究、藥代動力學研究、毒理學研究、已有臨床資料、藥品使用信息。

　　1.2 篩選主要研究者
　　CFDA網站中瀏覽臨床藥理基地名錄，篩選醫院（一般來說不是整個醫院而是某個科室），然后選擇合適的主任級醫生；聯系主任醫生（看是否有意向，在給予任何資料前，簽保密協議，然后發放可行性問卷，收集可行性問卷，確認完整無誤，回復感謝信，感謝其參與問卷調查）。

　　注：先拜訪研究者還是醫院相關部門視具體情況而定，沒有統一標準。

　　如果可行，可安排訪視，具體考察該基地是否有能力執行臨床試驗；

　?。娫掝A約研究者，給予方案和研究者手冊，Agenda確認要討論的具體問題，如：研究人員的分配、方案的可行性、能否入夠病人及如何保證其依從性、藥品管理、檔案管理、研究者職責、主要研究者資質的確認、相關研究人員的資質、硬件設施考察、倫理委員會的訪視（承不承認中心倫理、倫理開會頻率、送審清單、倫理委員會人員清單）、書寫訪視報告、再次拜訪，與其討論方案、試驗時間、試驗費用等問題。）

　　1.3 試驗文件準備
　　會同CRO、申辦者、主要研究者，共同制定臨床試驗方案、病例報告表、知情同意書樣本、原始文件；CRO制定臨床試驗中其他用表；

　　1.4 其他研究者篩選
　　1.4.1 從臨床基地名錄中選擇其他可能的研究者，可根據首研者的推薦以及公司曾經合作的情況進行綜合判斷；
　　1.4.2 準備資料：方案、研究者手冊、知情同意書樣本、病例報告表；
　　1.4.3 與其談論方案，要求提供其醫院所能提供的病例數、時間進度和經費預算；
　　1.4.4 選定合適研究者，征得其醫院管理部門的同意。

　　1.5 召開多中心臨床方案認論會（研究者會議），討論試驗方案、CRF等；
　　注：是否需要召開研究者會議要看具體情況

　　1.6 取得倫理委員會批件
　　注：IRB（Independent Review Board）/TEC（Independent Ethics Committee）——IRB為美國的倫理委員會，IEC/C為歐盟的倫理委員會。

　　按照GCP的要求，所有臨床試驗必須得到倫理委員會的批準。在實際進行臨床試驗時，首先必須取得牽頭單位倫理委員會的批準，其他參加單位是否要過倫理根據各家單位的具體要求而定。

　　倫理委員會將對有關批件、藥檢報告、研究者手冊、知情同意書樣本、試驗方案（protocal）、病例報告表進行審批；

　　1.7 試驗藥品準備
　　督促中辦方進行試驗用藥品的送檢；生物統計師設計隨機分組方案；根據隨機分組方案，設計藥品標簽；設計應急信件；

　　藥品包裝：為每一個受試者準備好一盒藥物，藥盒上貼好標簽，并裝入相應的應急信件；

　　1.8 各種物品印刷和準備（CRF、知情同意書、患者日記、標簽、藥盒、禮品）
　　注：1.7及1.8可在研究者會議后開始準備，同時申請倫理委員會批件。

　　1.9 各方簽訂協議

　　1.10 召開臨床試驗啟動會（啟動訪視），事后書寫訪視報告
　　會議內容包括：①試驗人員培訓，以達到統一標準的目的，②試驗相關文件、表格、藥品分發到各研究者。

　　1.11 在臨床試驗登記平臺進行登記

　　1.11.1 藥物臨床試驗登記與信息公示的范圍和內容

　　凡獲國家食品藥品監督管理總局臨床試驗批件并在我國進行臨床試驗（含生物等效性試驗、PK試驗/藥物代謝動力學試驗、I、Ⅱ、Ⅲ、IV期試驗等）的，均應登陸信息平臺（網址：www.cde.org.cn），按要求進行臨床試驗登記與信息公示。

　　登記內容包括：①臨床試驗批件的復印件、②己確定的臨床試驗方案、③臨床試驗負責機構及主要研究者姓名參加研究單位及研究者名單、④倫理委員會審核同意書、⑤知情同意書樣本、⑥CRF樣本

　　1.11.2 藥物臨床試驗登記與信息公示的實施要求

　　自本公告發布之日起，對新獲得藥物臨床試驗批件的，申請人須在獲批件后1個月內完成試驗預登記，以獲取試驗唯一登記號；在第1例受試者入組前完成后續信息登記，并首次提交公示。獲批件1年內未完成首次提交公示的，中請人須提交說明；3年內未完成首次提交公示的，批件自行廢止。

　　對已獲得藥物臨床試驗批件且批件有效的，申請人須在本公告發布之日起3個月內完成信息登記。

　　藥物臨床試驗啟動后，申請人與研究者應根據相關規范性文件要求與《藥物臨床試驗登記填寫指南》，通過信息平臺及時完成相關試驗信息更新與登記公示。

　　1.12 啟動臨床試驗

　　2. 臨床試驗進行階段

　　2.1 訪視前充分準備
　　2.1.1 制定試驗的總體訪視時間表
　　2.1.2 令每一次訪視前，回顧試驗的進展情況、前次未解決的問題；
　　2.1.3 與研究者聯系，確定訪視日期，并了解試驗用品是否充足；
　　2.1.4 制定訪視工作的計劃、日程表，準備訪視所需的文件資料和物品；

　　2.2 監察項目
　　2.2.1 與研究者會面說明本次訪視的主要任務，了解試驗進展情況（受試者入選情況、病例報告表填寫情況），以前訪視所發現問題的解決情況。
　　2.2.2 核對并更新研究者管理文件夾，研究人員及職責有無變化（更新研究者列表、新研究者履歷、并對其培訓），檢查并補充試驗用品；
　　2.2.3 研究設施有無變化（是否校正、正常值范圍、設施品牌、耗材供應狀況）
　　2.2.4 檢查知情同意書（ICF：informed consent form）：①簽字日期與入選日期；②簽名情況（見證人、監護人、醫生）；③版本號碼；④修改日期；⑤新情況發生，是否修改知情同意書（送倫理委員會）；⑥是否交予受試者；⑦了解知情同意過程。
　　2.2.6 收集病例報告表；
　　2.2.7 試驗藥品管理的核查（存放情況、發放回收情況記錄、清點藥品并與相應記錄核對、檢查盲碼信封、使用是否違反方案要求）：①檢查藥品的保存狀況和記錄情況；②檢查藥品數量，與記錄的數量核對；③檢查應急信封；④檢查藥物使用情況的記錄（患者日記），是否違反方案要求；⑤是否按隨機號碼發放。
　　2.2.8 AE不良事件的處理
　?、贆z查SAE（嚴重不良事件）的報告（報告程序是否符合GCP及標準操作規程（SOP）要求報告及時間，是否通知中辦者、SFDA、倫理委員會、其他研究者）和跟蹤；
　?、赟AE頁填寫情況（是否記錄了不良事件的種類、描述、開始時間與持續時間、相關癥狀、輕重程度、發生頻度、所做檢查和治療，記錄規范、處理是否及時）；
　?、跾AE處理（是否得到了應有的醫療保護或適當的經濟補償、是否停藥）；
　?、艽_認是否與試驗藥物相關；
　?、菔欠裥枰_啟應急信封；
　?、薷櫜涣际录淖罱K結果；
　?、弑O查所有不良事件的臨床資料，再次查看知情同意書；
　?、嘧⒁鈧€人隱私，受試者在試驗中的編號，不暴露其姓名、住址和身份證號碼。
　　2.2.9 研究者文件夾的更新
　　2.2.10 書寫監察報告

　　2.3 記錄所發現的問題；

　　2.4 與研究者一起討論和解決此次訪視發現的問題，交流其他研究單位的進展和經驗；

　　2.5 將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、病例報告表等按規定存放；

　　2.6 填寫訪視報告；

　　2.7 更新各項記錄表格；

　　2.8 對發現問題的追蹤及解決；

　　2.9 安排后續訪視計劃；

　　2.10 臨床試驗過程中，如試驗方案、知情同意書、病例報告表發生改動，需報倫理委員會審批；

　　2.11 臨床試驗中發生SAE（嚴重不良事件），必須在24小時內報告藥品監督部門，并盡快報告倫理委員會和申辦者；

　　2.12 病例報告表收集同時，生物統計師建立數據庫，設定邏輯校驗程序，并將收集到的病例報告表輸入。輸入過程中發現病例報告表有問題，則立即提交監察員，由監察員在下次訪視中加以解決；

　　2.13 當數據庫中已有一定病例記錄時，生物統計師開始編撰統計分析程序，并利用己有數據進行調試。

　　3. 臨床試驗總結階段

　　結束訪視：訪視前的準備：電話預約時間并確認

　　3.1 檢查并解決常規訪視中遺留問題；

　　3.2 收集所有病例報告表并與原始文件核對檢查；

　　3.3 通知倫理委員會

　　3.4 試驗用藥的回收和銷毀（結束訪視）
　?、僭敿氂涗浽囼炗盟幤返幕厥?、存放；
　?、谠敿氂涗浥R床藥品的銷毀方法及經過

　　3.5 回收所有試驗用品

　　3.6 更新所有記錄表格

　　3.7 書寫監察報告，檔案歸檔

　　3.6 數據入庫
　　在進行階段，已經進行了一遍數據輸入，收集所有病例報告表后，再輸入一遍。
　　將兩遍輸入的數據進行自動校對，輸出兩者差別表。根據兩者差別表，對照原始病例報告表進行改正

　　3.7 生物統計師編寫數據邏輯校驗程序，以程序分析數據庫中數據的合理性

　　3.8 對于邏輯校驗程序發現的問題，對照原始病例報告表。如果是輸入錯誤，則加以改正；如果是原始病例報告表填寫有誤，則再返回醫院，進行檢查更正

　　3.9 所有數據通過數據邏輯校驗程序的審查后，鎖定數據庫

　　3.10 統計分析
　　生物統計師（甲）編寫統計分析程序。
　　對每個醫院進行分析；對所有醫院總和進行分析；對符合方案集進行分析；對意向集進行分析。
　　生物統計師（乙）編寫驗算程序，對生物統計師（甲）的分析結果進行驗算。
　　生物統計師提交統計分析報告。

　　3.11 召開臨床試驗總結會（二次揭盲）

　　3.12 合同尾款結算

　　3.13 申報資料蓋章

　　3.14 資料準備
　　CRF等物資（QA、QC、統計）合同（注意小包項目、考核）藥品（我方或廠家）備案。

　　3.15 會同研究者、申辦者、CRO，根據統計分析結果，撰寫臨床試驗總結報告
　?、倥R床監查員獨立或協同研究者起草臨床總結報告和分中心小結；
　?、谂R床總結報告和分中心小結最終由研究者審核并確定，并交由各中心簽字、蓋章。

　　3.16 臨床資料存檔
　　臨床試驗中所有文件均需按GCP 要求存檔，并指定與人負責。應嚴格遵循“No record.
　　No action“之原則，對臨床中涉及的每項工作均進行文件歸檔管理，并按照GCP要求存放。
　　注：GCP與ICH-GCP對文件的歸檔要求稍有不同，主要是對原件的歸檔要求不同。這時需要詢問每個基地的歸檔清單，必要時準備兩份原件，蓋兩個章，確?；睾蜕贽k者文件夾都有原件。

　　3.17 向SFDA提交臨床試驗總結和相關文件，注冊報批。

　　I期臨床試驗標準操作規程

　　I期臨床試驗的目的：①研究人對新藥的耐受程度；②提供安全有效的給藥方案，并按下列順序進行。

　　1. 準備階段

　　1.1 有國家藥監局的臨床試驗批件，藥檢部門簽發的試驗藥質檢報告；

　　1.2 申辦者提供研究者手冊及其他有關資料；

　　1.3 經申辦者與研究者討論并簽字的臨床試驗方案；

　　1.4 有關文件（臨床試驗批件、藥品質檢報告、臨床試驗方案、知情同意書和CRF）送倫理委員會審批，要有書面批準；

　　1.5 研究者與申辦者簽訂合同；

　　1.6 挑選參加試驗的研究人員；

　　1.7 篩選受試者，對初篩合格者進行體格檢查及其他有關檢查（包括實驗室檢查）

　　1.8 經上述檢查合格的受試者簽署知情同意書

　　2. 耐受性試驗

　　2.1 試驗開始前一日住院，住院時間根據需要而定

　　2.2 根據臨床前研究資料，或參考同類品種的耐受劑量范圍確定最小起始劑量

　　2.3 估計最大給藥劑量

　　2.4 分組通常從最小劑量到最大劑量問設3-5組，每組6-8人

　　2.5 自小劑量組開始，每次進行一個劑量組的試驗。給藥后詳細觀察并記錄反應情況。

　　如無任何反應，才能進行下一個劑量。每例受試者只接受一個劑量試驗。

　　2.6 觀察指標和觀察時間

　　觀察指標包括：
　?、僖话阒笜?，心率、呼吸、血壓、血常規、心電圖及肝、腎功能等；
　?、谔厥庵笜?，根據藥品性質而定。觀察時間根據藥品特點和不同給藥途徑而定。

　　2.7 當給予最大劑量仍未出現任何不良反應時即可結束試驗。如給了某一劑量后己出現某種不良反應，耐受性試驗即應終止。

　　3. 人體藥代動力學試驗

　　3.1 確定試驗組人員，準備實驗室器材、藥品等。

　　3.2 建立藥物濃度測定方法

　　3.3 分組及確定各組受試者人數，一個或多個給藥途徑，一種給藥途徑可設多個劑量組，每組8-12人。

　　3.4 受試者應在試驗前一日住院，并根據試驗需要決定住院時間。

　　3.5 按試驗方案及操作流程圖進行試驗，留取血、尿標本，妥善保存備測：并觀察和記錄不良反應

　　3.6 測定標本內藥物濃度，做好試驗記錄。

　　3.7 用規定的程序計算藥代動力學參數，必須包括Cmax、 Tmax、 T1/2b、 Vd、 Kels Clr及AUC。

　　3.8 按藥品中報要求寫好總結報告。

　　3.9 整理全部原始資料并裝訂存檔。

　　Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗標準操作規程

　　藥物Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗的目的：
　?、僮C實藥物的療效與安全性；
　?、谂c常規療法比較新藥的優點和缺點；
　?、墼诓糠植±羞M行藥代動力學研究，確定治療劑量范圍。

　?、蚱谂cⅢ期臨床試驗的技術要求和管理規范相同，只是后者中參加試驗的數量和規模更加擴大，并可有一部分非對照病例。目前，國外藥品在中國進行Ⅲ期臨床試驗也要求進行PK試驗，因藥監局認為外國人種可能與中國人種之間存在差異。

　　1. 臨床試驗開始前

　　1.1 有國家藥監局的臨床試驗批件和藥檢部門簽發的藥品質量檢驗報告。

　　1.2 挑選參加臨床試驗的單位及主要研究者

　　1.3 申辦者提供研究者手冊及其他有關資料。

　　1.4 申辦者與研究者討論并簽署臨床試驗方案。

　　1.5 設計并準備臨床試驗中所用的各種文件和記錄表格。

　　1.6 有關文件（臨床試驗批件、藥品檢驗報告、臨床試驗方案）送倫理委員會審批，并獲書面批準書。

　　1.7 研究者與申辦者簽訂合同

　　1.8 試驗藥品的準備：分配、驗收、貯存、登記等。

　　1.9 試驗場所有必要的醫療設備、急救藥品和措施

　　1.10 由當地衛生主管部門主持召開臨床試驗啟動會（中辦者、組長單位及參加單位的主要研究人員和監察員參加）。討論臨床試驗方案，并分配藥品、試劑、有關資料和登記表。

　　2. 臨床試驗中

　　2.1 按試驗方案規定的標準入選病例（隨機、盲法、開放）。

　　2.2 入選受試者簽署知情同意書。

　　2.3 按規定的流程圖進行臨床試驗，包括各項檢查。逐日（住院病例）或按規定時間（門診病例）填寫病例記錄表。

　　2.4 監察員與參加臨床試驗單位密切聯系，做好數據核對及其他聯系工作，并與研究者保持經常聯系。

　　2.5 研究者與各參加單位保持經常聯系，掌握臨床試驗進度和進展情況，協助解決試驗中的各種問題，并做好記錄。

　　2.6 試驗方案中規定的特殊檢查項目，各參加單位應及時將標本送至指定單位檢查。

　　2.7 臨床試驗進程中申報者應隨時提供有關臨床試驗新的信息資料，研究者根據情況及時通報有關參加人員。

　　2.8 臨床試驗進程中如對試驗方案、知情同意書或向受試者提供的信息資料有新的修改補充時，均應中報倫理委員會審批，并獲書面同意。

　　2.9 臨床試驗過程中如藥政管理部門對有關法規有修改補充意見時，應及時對試驗方案做相應修改，并向倫理委員會報告。

　　2.10 發生SAE（嚴重不良事件）時，應在規定時間內，報告主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員會，及時給子適當處理并做好記錄。

　　2.11 進行中期小結及評估，如發現問題需對試驗方案進行修改或調整時，應送交倫理委員會審批后執行。

　　3. 臨床試驗結束后

　　3.1 由組長單位通知各參加單位停止臨床試驗的時間。

　　3.2 收齊所有資料，按試驗方案中的規定進行統計、分析，盲法試驗按規定程序破盲。

　　3.3 各參加單位應做好各自的分總結

　　3.4 召集各參加單位討論總結報告，并進行修改補充

　　3.5 對療效作出評價；對不良事件和嚴重不良事件作出評估和說明，并對試驗藥品的安全性作出評價。如有可能對該藥的臨床應用前景及其在臨床治療中的地位作出評價。

　　3.6 按申報要求寫出臨床試驗總結，連同各參加單位的分總結，送申辦者

　　3.7 原始資料歸檔

　　3.8 準備答辯

　　CRF制定規程

　　病例報告表（Case Report Form）

　　申辦者和/或監察負應在臨床試驗開始前制定病例報告表的填寫、更改、監察和收集的標準操作程序 （SOP），對所有參加臨床試驗的人員進行培訓。對CRF中所填內容的任何修改或變動都應有研究人員的簽名，原始記錄修改時不能使用涂改液，也不能將原始資料或數據涂黑，只能將要修改的內容劃一條線表示刪去。CRF中所記錄的任何數據應該與原始記錄保持一致。研究人員必須按表格原設計要求填寫，不得對CRF做任何修改。

　　1. 病例報告表的設計

　　1.1 CRF為研究人員的工作文件，并應能幫助研究人員實施試驗，一份設計良好的CRF以恰當的格式收集所要求的全部資料。在設計CRF時，應考慮到以下人員的建議：
　?、傺芯咳藛T，以保證CRF易于使用
　?、诮y計學家，以便數據錄入和分析
　?、圪Y料管理者（最好是那些負責處理試驗者），以保證與資料處理步驟的一致性。

　　1.2 病例報告表中必須包含下列部分的資料：
　?、賹σ颜鞯檬茉囌咄庖约巴馊掌诘挠涗?；
　?、趯θ脒x/剔除標準的記錄；
　?、郯踩再Y料的組成部分：人口繞計學、診斷藥物療法、報告不良反應、實驗室資料、綜合療效參數、試驗結果；
　?、軐τ涗洸涣挤磻斍榈奶崾?報告SAE的要求；
　?、輰τ涗浫魏嗡幬镏委熥兓奶崾?；
　?、迣χ委煼桨傅囊缽男缘挠涗?；
　?、邔嵤┰u估的日期；
　?、嘤^察期的持續時間；
　?、嵫芯咳藛T的簽名與日期；
　?、獐熜гu估；
　　?安全性評估；
　　?試驗指癥的病史和既往治療；
　　?試驗流程圖/評估時間表。

　　1.3 設計的病例報告表應收集試驗方案要求的用于評價安全性和有效性資料的數據。
　　GCP規定，在繞計分析中發現有遺漏、未用或多于的數據要加以說明，所以病例報告表中不應收集與試驗方案和/或研究無關的數據，否則應注明理由。

　　1.4 在每次訪問結束和/或病例報告表最后的審核頁上必須有研究者簽名和日期的位置。

　　2. 病例報告表填寫

　　2.1 臨床試驗開始前應制定填寫病例報告表的標準操作規程（S0P）,對如何填寫病例報告表作出規定，主要內容包括以下幾方面：
　?、僬_填寫病例報告表的步驟；
　?、谔顚懖±龍蟾姹響x擇的墨水顏色；
　?、厶顚懖±龍蟾姹硪蟮乃行畔?；
　?、茏舟E清楚和易于辨認；
　?、荼４娌±龍蟾姹淼牡胤?。

　　2.2 所有的注釋應填在CRF特定的注釋區或注釋頁，對未執行方案要求的訪問和監察也應在病例報告表中注釋。研究人員填寫病例報告表中所有應填寫的部分，不留任何空白。如晨間血壓未查，那么血壓這一格不應空著，應寫明“未做”必要時，應寫明未做的理由。

　　3. 病例報告表的更正

　　3.1 申辦者應書面規定更正病例報告表的標準操作規程（SOP），規定在研究現場CRF 更正的程序和申辦者已收回的病例報告表的更正程序，包括：
　?、僦付▽Ｈ素撠煾托薷牟±龍蟾姹?；
　?、诓±龍蟾姹聿荒芡扛?，只能用附加說明的方式；
　?、鬯械母托薷木懈叩暮灻妥⒚魅掌?。

　　3.2 只有在沒有更準確的方法收集到臨床試驗的資料時，才會從受試者日記中獲得信息。如果病例報告表使用受試者日記中的信息，研究人員應和受試者一起對這些數據進行復核，更正和改動患者日記中的信息應有患者的簽名和日期。

　　3.3 為保持病例報告表與復印件一致，一旦中辦者收回病例報告表后，申辦者和研究人員都不得單獨更改病例報告表，除非經特定的程序。非正常的改動，例如，原始文件未出現支持這一改動的記錄，應對更改作出解釋。對病例報告表的更正，書面 SOP、監察員、研究人員必須保持一致。所有CRF的更正必須有原始記錄的信息證明是正當的。

　　4. 病例報告表的監察

　　4.1 在試驗開始前，申辦者和監察員應與研究人員討論制定臨床試驗監察的標準操作規程（SOP），從而得到研究人員的配合：在臨床試驗過程中，監察員應自始至終按照這一規定進行監察。SOP應規定監察頻度，說明期望原始文件與病例報告表復核的百分比，對監察臨床試驗文件的要求及監察報告的內容和格式。

　　4.2 常規訪視期間，監察員應檢查、比較病例報告表和原始文件，確保信息被準確記錄、更正按規定執行。監察員應逐頁核實病例報告表，以確保病例報告表的連貫一致、每頁數據的完整、簽名在表格的恰當位置和每頁均有受試者的編碼和試驗方案的編碼。

　　臨床試驗方案設計規程

　　臨床試驗方案（clinical trial protocal）-由申辦者和主要研究者共同討論制定。臨床試驗方案對有效性、安全性評價的標準及觀察指標和判定異常的規定等設計必須十分明確具體，以保證各參加單位的結果及組間誤差不至于達到具有統計學顯著意義。

　　臨床試驗方案的內容：
　?、倭㈩}依據；
　?、谠囼灡尘?；
　?、墼囼災康?；
　?、茉囼炘O計；
　?、菅芯糠椒ǎòńy計學考慮）；
　?、拊囼灥慕M織；
　?、邎绦泻屯瓿傻臈l件；
　?、嘣囼炦M度和總結要求。

　　I期臨床耐受性試驗方案設計規程
　　I期臨床試驗包括依次進行的三部分：①單次給藥耐受性試驗方案；②單次給藥藥代動力學試驗方案；③連續給藥藥代動力學試驗方案。

　　I期臨床耐受性試驗方案設計的內容：
　　1. 首頁；
　　2. 試驗藥物簡介：包括中文名、國際非專利藥名（IN）、結構式、分子式、分子量、理化性質、藥理作用和作用機制、臨床前藥理和毒理研究結果、初步臨床試驗結果。
　　3. 研究目的；
　　4. 試驗樣品：包括樣品名稱、代號、制劑規格、制劑制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數量并附藥檢質量人用合格報告單；
　　5. 受試者選擇：包括志愿受試者來源、入選標準、排除標準、入選人數及登記表；
　　6. 試驗設計與研究方案。

　　單次給藥耐受性試驗方案設計要點：
　?、僖话悴捎脽o對照開放試驗，必要時設安慰劑對照組進行隨機雙盲試驗；
　?、谧钚〕跏加嬃堪凑誃lackwe11改良法，并參考同類藥物臨床用量進行估算；
　?、鄞_定最大劑量；
　?、茉O置劑量組，通常設置5個劑量組；
　?、萏幚硭幬锊涣挤磻臈l件與措施；
　?、拊O計試驗觀察表、流程圖和各項觀察指標。

　　單次給藥藥代動力學試驗設計與研究方法要點：
　?、賱┝窟x擇--選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的中高低3個劑量。
　　其中劑量應與準備進行Ⅱ期臨床試驗的劑量相同或接近；
　?、谑茉囌叩倪x擇--8-10名符合入選標準的受試者，篩選前簽署知情同意書；
　?、墼囼炘O計--采用三項交叉拉丁方設計；
　?、苌飿颖镜姆蛛x測試方法；
　?、菟幋鷦恿W測定方法的標準化質控方法；
　?、匏幋鷦恿W參數

　　7. 觀察指標
　　8. 數據處理與統計分析
　　9. 總結報告
　　10. 末頁

　　Ⅱ期臨床試驗方案設計規程
　?、蚱谂R床試驗（phase Ⅱ clinical trial） ——為隨機盲法對照試驗，其方案設計應符合“四性”原則，即代表性，重復性，隨機性及合理性。要求受試者的情況符合試驗藥物所要求的適應癥，以準確反映藥物的療效：要求試驗結果準確可靠，經得起重復驗證，要求試驗中各組病入的分配是均衡的，盡量減少對療效判斷的干擾：

　　1. 題目：包括試驗藥物名稱，觀察病種及臨床試驗的類別和分期。
　　2. 前言：簡述試驗藥物的研制背景，進行試驗的理由及任務來源，試驗藥物或研究產品的名稱，適應癥，臨床前藥理、毒理研究簡況
　　3. 試驗方案設計應該遵循的基本原則和指導原則：①《赫爾辛基宣言》；②《藥品注冊管理辦法》；③《GCP》及《ICH-GCP》。
　　4. 試驗目的：簡要說明臨床試驗要解決的主要問題，即初步評價試驗藥物的療效及安全性，推薦臨床給藥劑量。
　　5. 試驗方法設計：
　?、賾稀缎滤幣R床研究指導原則》中有關類別藥物所規定的技術標準，嚴格執行《藥品注冊管理辦法》中規定的注冊要求；
　?、谝幎鞔_的診斷標準，療效和不良事件的技術指標和判斷為正常和異常的標準；
　?、郾仨氃O立對照組，進行對照試驗；
　?、懿捎秒S機方法進行病例分組；
　?、菅芯坷龜敌璺希孩蚱诟鶕幎ㄐ柽M行盲法隨機對照試驗100例，對照組和試驗組各100例。
　　6. 病例選擇：制定明確的入選標準、排除標準和出組標準。
　　7. 治療方法：詳細說明治療藥物、對照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程等。
　　8. 臨床試驗記錄方法：
　?、偃坎±捶桨敢笥^察，認真填寫CRF；
　?、谡J真記錄患者的服藥情況??；
　?、蹥v及病歷記錄表作為原始記錄，任何更正必須由研究人員簽名并標明日期；
　?、芘R床試驗中各種實驗室數據必須按照試驗方案要求完整記錄于病例報告表；
　?、菡７秶膶嶒炇覕祿矐涗?，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數據須加以核實。
　　9. 療效判定：按照WHO、NCI 療效評價標準進行
　　10. 不良反應評價：
　?、侔凑誛HO、NCI 不良反應評價標準進行分級、判定與藥物的關系并加以記錄。對試驗期間出現的不良反應，應詳細記錄其表現、嚴重程度、發生時間、持續時間、處理措施等，評價其與試驗藥物的相關性；
　?、谥贫ǔ霈F不良反應需要終止觀察的標準，對因不良反應而停止觀察的病例應追蹤觀詳細記錄其結果
　?、郯l生嚴重不良反應事件研究者應對受試者采取適當的保護措施，并報告藥政管理部申辦者和倫理委員會
　　11. 終止和撤除臨床試驗的標準：規定終止臨床試驗的標準如下
　?、儆捎谔厥庠虿荒軋猿种委熣?；
　?、谠囼炛谐霈F嚴重不良反應者；
　?、墼囼炛衅渌l疾病癥狀惡化，需要緊急處理者；
　?、芑颊咧鲃油顺雠R床試驗。
　　12. 數據處理與統計方法：
　?、僭紨祿捎糜嬎銠C數據庫進行管理；
　?、诓煌Y料應采用不同的統計學方法，并說明所用統計軟件名稱。
　　13. 試驗病例的分配：
　　若為多中心試驗，要根據臨床試驗預期的進度、病種、病例來源選擇臨床試驗觀察單位的數量，再根據各觀察單位的情況，結合統計學要求定各個單位的觀察例數。
　　14. 參考文獻：列出制定臨床試驗方案所參考的主要文獻。
　　15. 臨床試驗流程表：臨床試驗開始前，要制定臨床試驗流程表。確保試驗有序、規范地進行，保證臨床試驗的質量。

　　Ⅲ期臨床試驗方案設計規程
　?、笃谂R床試驗為擴大的多中心臨床試驗，技術要求和管理規范與Ⅱ期相同，只是前者中參加試驗的數量和規模更加擴大，并可有一部分非對照病例。
　　1. 題目：包括試驗藥物名稱、觀察病例及臨床試驗的期別；
　　2. 前言：扼要描述所進行試驗藥物的研制背景，進行試驗的原因，或試驗任務的來源，試驗藥物的組成、功能、主治、適應癥，臨床前藥理、毒理的簡況，研制單位、臨床試驗的負責單位和參加單位，進行臨床試驗的預期時間等。
　　3. 試驗方案設計的依據：《赫爾辛基宣言》、《新藥審批辦法》、《GCP》、《ICH-GCP》、Ⅱ期臨床試驗研究結果
　　4. 試驗目的：進一步評價試驗藥物的療效和安全性；
　　5. 病例選擇：根據研究目的確定入選標準、排除標準和出組標準；
　　6. 試驗方法：
　?、倩镜脑囼灧椒殡S機對照試驗法，根據試驗藥物的具體情況可采用合適的盲法。
　?、趯φ赵囼灒弘S機對照試驗分為平行對照試驗和交叉對照試驗。根據對照藥物的不同分為陽性對照（標準藥物）和陰性對照（安慰劑）。對照藥物的選擇要符合“同類”、“等效”的要求。
　　注：交又對照試驗——
　　　　平行對照試驗——
　?、垭S機化：對照試驗中各組病例之分配必須實行隨機化，并要明確隨機化方法。
　?、苊しㄔ囼灒弘S機對照試驗中普遍采用育法試驗，要確立試驗是單育還是雙育。明確雙盲試驗中，隨機密碼的管理、破盲的方法及時間、地點，以及受試者出現緊急情況時如何揭盲等問題。
　　注：單盲--
　　　　雙盲--
　　　　雙盲雙模擬--
　　　　開放--
　　7. 試驗病例數：試驗組例數>300例，另設對照組。
　　8. 治療方法：詳細說明治療藥物、對照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程等。要明確規定除試驗藥物外，不得加用任何其他治療同類疾病的藥物或療法
　　9. 觀察指標：包括一般檢查項目、安全性指標、診斷性指標和療效性指標。特殊實驗室檢查項目，要說明試劑來源、儀器型號、類別、測試程序和方法等。尤其是在多中心試驗，要明確質量控制的辦法
　　10. 臨床試驗記錄方法：
　?、偃坎±捶桨敢笥^察，認真填寫病例記錄表格；
　?、谡J真記錄患者的服藥情況；
　?、鄄v及病歷記錄表格作為原始記錄，做任何更正時需要研究人員簽名并標明日期；
　?、芘R床試驗中各種實驗室數據均應記錄，原始報告表應黏在病歷記錄上；
　?、菰谡７秶膶嶒炇覕祿矐涗?，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數據需加以核實。
　　11. 療效判定：按照WHO、NCI療效評價標推進行。
　　12. 不良反應評價：
　?、侔凑誛HO、NCI不良反應評價標準進行分級、判定與藥物的關系并加以記錄。對試驗期間出現的不良反應，應詳細記錄其表現、嚴重程度、發生時間、持續時間、處理措施等，評價其與試驗藥物的相關性；
　?、谥贫ǔ霈F不良反應需要終止觀察的標準，對因不良反應而停止觀察的病例應追蹤觀察，詳細記錄其結果；
　?、郯l生嚴重不良反應事件研究者應對受試者采取適當的保護措施，并報告藥政管理部中辦者和倫理委員會。
　　13. 終止和撤除臨床試驗的標準：規定終止臨床試驗的標準如下
　?、儆捎谔厥庠虿荒軋猿种委熣?；
　?、谠囼炛谐霈F嚴重不良反應者；
　?、墼囼炛衅渌l疾病癥狀惡化，需要緊急處理者；
　?、芑颊咧鲃油顺雠R床試驗。
　　14. 數據處理與統計方法：
　?、僭紨祿捎糜嬎銠C數據庫進行管理；
　?、诓煌Y料應采用不同的統計學方法，并說明所用統計軟件名稱。
　　15. 試驗病例的分配：若為多中心試驗，要根據臨床試驗預期的進度、病種、病例來源選擇臨床試驗觀察單位的數量，再根據各觀察單位的情況，結合統計學要求確定各個單位的觀察例數。
　　16. 參考文獻：列出制定臨床試驗方案所參考的主要文獻。
　　17. 臨床試驗流程表：臨床試驗開始前，要制定臨床試驗流程表。確保試驗有序、規范地進行，保證臨床試驗的質量。

　　Essential Documents （必要文件）

　　包括兩部分：1. 評估該試驗的可執行性；2. 試驗過程中產生的文件，該類文件能夠保證該試驗的安全性、有效性。

　　知情同意書（ICF）
　　ICF版本號對于多國多中心試驗來說非常重要：
　　1. master version；
　　2. Country version 不同國家根據本國的具體法規所制定的版本；
　　3. Site version 不同基地由于倫理委員會的要求不同而制作的版本ICF應包含的內容。

　　研究者的職責：
　　1. 對ICF與受試者當面做一各口頭的或書面的解釋；
　　2. 耐心回答受試者的任何問題；
　　3. 如受試者同意，則雙方在 ICF上簽字并注明日期，同時研究者要在病歷上注明與受試者做了 ICF相關的溝通；
　　4. 如有新版本的 ICF.CRA要及時通知研究者，研究者要及時送到倫理并獲得批件。

　　CRA的職責：
　　1. 不能直接面對病人；
　　2. 檢查現有ICF版本是否獲得批件，研究者是否使用的是這個版本；
　　3. 確保研究者知情同意過程記錄在病歷上；
　　4. 確保病人入組時間在ICF簽名后；
　　5. 受試者獲得一份簽好字的 ICF，而另一份保存在研究者文件夾中。

　　SAE
　　AE （Cadverse event）不良事件：受試者發生的非預期的醫學事件，該事件可能與藥品相關，也可能與藥品不相關。

　　CRF中記錄AE的內容：①不良事件的名稱；
　　　　　　　　　　　?、谄鹗紩r間；
　　　　　　　　　　　?、凼欠袷荢AE；
　　　　　　　　　　　?、苁录膰乐爻潭龋ㄝp、中、重）；
　　　　　　　　　　　?、軦E與試驗藥品的相關性（5級）；
　　　　　　　　　　　?、薏扇〉拇胧?；
　　　　　　　　　　　?、哳A后。

　　ADR （adverse drug reaction）藥品不良反應：藥源性的不良事件

　　SAE （serious adverse event）嚴重不良事件：必須符合以下6條，且為非預期的：
　　1. 導致死亡；
　　2. 威脅生命；
　　3. 導致住院或延長住院；
　　4. 導致肢體殘缺；
　　5. 致出生缺陷；
　　6. 研究者認為非常重要。

　　CRA的職責：熟悉試驗的安全流程，如何填寫CRF的AE頁面，如何填寫SAE form知道如何上報 SAE，研究者應24小時內通知國家藥監局及倫理給子研究者足夠的培訓讓其知道如何記錄AE及上報SAE。

　　In-house role：電話聯系研究者確認有無SAE發生，是否及時報告及追蹤報告。

　　監察：
　　1. 確保有無漏報的SAE；
　　2. CRF的AE頁面與SAE form的信息是否一致；
　　3. 確保研究者將SAE及時上報到藥監局及倫理，并收集回執（研究者來上報，而不是CRA）；
　　4. 確保 safety database 與 CRF database 信息一致，如不一致，要同研究者解決；
　　5. 歸檔所有信息資料。

　　研究者的職責：1. 及時將CRF的AE頁面填寫完整；
　　　　　　　　　2. 將SAE上報給 IRB/IEC；
　　　　　　　　　3. 上報給藥監局；
　　　　　　　　　4. 上報給藥廠或CRO；
　　　　　　　　　5. 做一安全性總結

　　SAE報告：研究者確認SAE的24小時內上報：申辦者/CRO；
　　　　　　　國家藥監局（同時上報一份給省藥監局）倫理。

　　susar（suspected unexpected serious adverse reaction）：懷疑非預期的嚴重不良反應=加速報告

　　SUSAR 流程：
　　研究者把SAE上報給申辦者；
　　申辦者綜合各項情況判斷是否為 SUSAR，如果達到可能相關以上級別，則加速報告申辦者的安全部門填寫一個CIOMS-I form，并產生一個7天或15天的報告。

　　7天：致死性的或威脅生命的不良反應；

　　15天：其他嚴重的、非預期的ADR。

　　申辦者將該報告傳給CRA，由CRA通知藥監局，同時通知研究者，再由研究者通知倫理。

　　試驗藥品的管理

　　CRA的職責

　　試驗前：進出口證明是否齊全；
　　　　　　標簽是否符合當地法規的規定；
　　　　　　所有試驗相關證明文件是否齊全（GMP證書，檢驗合格證書）。

　　啟動訪視：確保試驗藥品全部到位；
　　　　　　　核對藥品運輸記錄、溫度和濕度記錄、收貨記錄；
　　　　　　　培訓試驗藥品管理人員；
　　　　　　　查驗藥品儲存環境、藥品有效期、批號；
　　　　　　　確保研究者清楚試驗藥品的用法、用量；
　　　　　　　確認育碼信封是否完整。

　　中期訪視：藥品記錄是否完整、清楚；
　　　　　　　查看CRF中藥品記錄是否與原始藥品分發記錄相一致；
　　　　　　　原始病歷中藥品使用情況是否與藥品記錄一致。

　　結束訪視：查看藥品管理記錄；
　　　　　　　藥品銷毀，銷毀單位出具證明。

　　CRF review/SDV （source document veri fication）
　　1. 研究者填寫好病歷；
　　2. CRC填寫CRF（注：CRF 為3聯無碳復寫紙，第一聯為申辦者聯，第二聯為數據部門聯，第三聯為研究者聯）；
　　3. CRA進行 SDV，確認無誤后撕回前兩聯到數據部門；
　　4. 數據部門跑程序，看有無異常值，如有，發 query給研究者或CRC，CRC或研究者解決 query并將數據傳回給數據部門。

　　CRF review：所有空格必須填滿；
　　　　　　　　符合邏輯；
　　　　　　　　是否符合方案；
　　　　　　　　簽名。

　　CRF借誤的修正：
　　1. 貼一張便利貼在有問題的數據旁或列一個問題清單，提醒研究者（改正數據時不能在原數據上涂改，只能用一條斜線劃掉，簽名簽日期）
　　2. 若CRF已經轉到數據部門，而發現有問題，可以發一個clarification form EDC（electronic data capture）。

　　CRA in-house職責：觀察 EDC數據是否及時完整的填寫；觀察 query是否得到及時解決；留意AE頁是否有潛在的SAE。

　　CRA訪視的職責：研究人員是否共享賬號；如果有新人被授權加入試驗，培訓EDC。

　　FRAUD
　　1. 數據缺失；
　　2. 轉換數據；
　　3. 偽造數據。

　　CRA需要注意的情況：100% drug compliance；
　　　　　　　　　　　　Identical lab/ECG result；
　　　　　　　　　　　　No SAE reported；
　　　　　　　　　　　　受試者依從性太好；
　　　　　　　　　　　　Perfect diary card；
　　　　　　　　　　　　原始資料和CRF筆跡一致；
　　　　　　　　　　　　受試者的知情同意的筆跡。

　　QC/QA/Inspection

　　QC （quality control）：質量控制，各職能部門內部自我控制

　　QA （quality assurance）：質量保證，獨立于各職能部門，站在中立的角度看QC后的數據質量，稽查（audit） 就是QA

　　Inspection：法規部門進行的審查。

　　法規

　　各國管理部門：
　　FDA：USA-food and drug administration；
　　EMEA：EU-european medicine agency；
　　PMDA：Japan-pharmaceuticals and medical devices ageney；
　　CFDA：China-China food and drug administration。

　　各國臨床試驗法規：
　　ICH-GCP guideline（E6）；
　　USA-code of federal regulations-21CFR；
　　EU-clinical trial directive/GCP directive；
　　Japan-MHLW （ministry of heath labor and wel fare） ordinance of standards for GCP；
　　China-GCP。

　　各國臨床試驗批件：
　　USA-IND investigational new drug；
　　EU-CTA clinical trial approval；
　　JAPAN-JIND japan investigational new drug；
　　CHINA-CTP/CTA clinical trial permi ssion/clinical trial approval。

　　獲得臨床試驗批件的過程：

　　1572 form：美國 FDA對于所有美國IND試驗要求有1572表格。

　　FDA1572表：這是一個研究者聲明文件，它概況了FDA對一個可接受的臨床試驗的要求是什么。必須是主要研究者簽署。另外，所有參加這項試驗以及被授權對試驗用藥品進行管理的研究者（如有）都要求記錄在 1572表格中。在大多數情況下，中辦方決定了哪些研究人員會被列在FDA1572表上。當主要研究者簽界FDA1572表格時，他/她己對FDA做出了法律意義上的承諾：
　　1. 同意按照當前的試驗方案進行臨床研究，在獲得申辦方的批準之前不得對方案進行修改，除非是為了保證患者的安全，權利或權益不受損害；同意親自實施和監督該臨末研究；
　　2. 同意告知受試者或者作為藥物控制的人員所使用的藥品是用于研究的，確保符合2lCFR 第50部分中關于獲得知情同意的相關要求，符合21 CFR 第56部分中關于倫理委員會的審查和批準的相關要求；
　　3. 同意按照2lCFR 第312.64部分的要求向申辦方報告研究期間發生的任何不良事件；充分理解研究者手冊的相關信息，包括研究藥品潛在的風險和不良反應；
　　4. 同意確保參與試驗的人員包括助手、同事和協助執行臨床試驗的雇員在內的所有人員都清楚為履行這些承諾必須承擔的職責；
　　5. 確保按照21CFR 第312.62部分的要求同意保存充分，準確的記錄，并按照21CFR第312.68 部分的要求確保這些記錄在視察時可以獲得；
　　6. 確保一個遵循21 CFR 第56部分要求的倫理委員會對臨床試驗的首次以及持續的審評和批準負責；
　　7. 同意及時向倫理委員會報告臨床試驗活動的所有修改和所有牽涉到患者安全的非預期的問題；研究者在獲得倫理委員會批準之前不能對現行的方案進行任意的修改，除非是為了消除對受試者明顯的直接危害；
　　8. 同意遵守其他所有的研究者相關職責，以及21CFR 第312部分的相關要求。

　　1572表意義重大，PI在簽署時，一定要明白其簽署意義。

　　CFR： Code of Federal Regulation. 美國的聯邦法規，所以PI（主要研究者principal investigator）簽署該表格代表了法律意義的承諾。

　　Financial disclosure form（FDF）：如果研究者（所有研究者）與申辦者之間有橫向課題，研究者又參與該中辦者的臨床試驗，則研究者應該在該表格里聲明與該中辦者的經濟往來，以減少試驗結果的偏倚。