臨床試驗提前終止原因！提前終止需要考慮哪些因素？

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　　近來筆者在閱讀第五版《Fundamentals of Clinical Trials》一書 [1]，對其中有關臨床試驗提前終止的話題進行翻譯和梳理，現總結如下。

　　臨床試驗提前終止主要原因是什么？

　　總結下來主要有以下五大理由：

　　第一，該試驗可能在整個干預組或主要亞組中顯示出嚴重不良反應。
　　第二，試驗可能顯示出比預期更大的有益效果，從倫理的角度講盡快終止試驗，讓所有的受試者接受更有效的治療。
　　第三，在研究結束時，得到統計上顯著的差異已經變為不可能，有時被稱為無效的試驗。
　　第四，邏輯或數據質量問題可能嚴重到無法糾正的程度，或受試者招募遠遠不夠，不太可能達到目標。
　　第五，提出的問題可能已經在其他地方得到了回答，或者可能不再足夠重要。一些試驗已經被終止，因為主辦方認為該試驗不再是優先項目，但這給研究者造成了嚴重的倫理困境，且無法受試者得到提出問題的答案。

　　提前終止試驗前須考慮哪些問題或因素？

　　由于各種原因，做出提前終止研究的決定必須非常謹慎，并且要考慮所有相關數據。作為決策過程的一部分，提前終止試驗前必須認真考慮以下問題或因素：

　　1. 兩組在基線時可能存在的預后因素差異。
　　2. 在結局變量的評估中是否存在偏差，尤其是在非雙盲試驗的情況下。
　　3. 缺失數據可能造成的影響。例如，如果一組數據缺失的受試者的結果與另一組數據缺失的受試者的結果不同，那么結論是否會顛倒?
　　4. 不同的伴隨干預和受試者依從性水平。
　　5. 除了主要結局變量的結果外，潛在的不良事件和次要結局變量的結果。
　　6. 內部一致性。各亞組之間以及各種主要和次要結局指標的結果是否一致？在多中心試驗中，監查委員會應評估各中心的結果是否一致。在停止試驗之前，委員會應該確保這個結果不是由于一兩個中心的特殊情況造成的。
　　7. 在長期的試驗中，研究小組的經驗隨著時間的推移改變。生存分析方法解決了這個問題。
　　8. 與正在開展的研究相類似的其他試驗的結果。
　　9. 提前終止試驗對結果可信度和臨床可接受性的影響。

　　一些試驗要求監查委員會通過干預措施來審查頻繁發生的嚴重不良事件，以保護受試者的安全。雖然對數據進行這種頻繁的非正式或甚至正式的審查也會遇到重復檢驗或分析的問題，但所提出的調整方法通常并不適用。此外，安全性可以通過許多結局變量來衡量。與其依賴顯示出令人擔憂的趨勢的單一結果，還不如提供一份安全措施的概要。因此，出于安全原因決定停止一個試驗是相當復雜的。臨床試驗的提前終止可能很困難，不僅因為涉及的問題和研究很復雜，而且最終決定需要在委員會達到共識。中期分析的統計方法是針對這一過程的有用的指南，但不應被視為絕對的規則。各種監查經驗的匯編也是可參考的資料。

　　參考文獻
　　[1] L.M. Friedman et al. Fundamentals of Clinical Trials (5th edition), Springer International Publishing Switzerland, 2015.
　　作者：周支瑞