干貨|臨床試驗如何盡量避免方案違背及超窗，更好地管理項目？

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　　2022年轉眼來到了第三個月，對于臨研行業的從業者來說，如何更加高效率、高質量、高要求地完成項目的各項操作及任務體現了更多的挑戰，在一定程度上決定了今年自己是否能完成既定的目標，同時更上一層樓。筆者結合個人的行業經驗，撰寫了此篇內容，希望能對大家有所幫助。

　　臨床試驗如何盡量避免方案違背及超窗，更好地管理項目？

　　①首先，最重要的：務必非常熟悉自己所負責項目的方案，尤其是入排標準和用藥，一般可以通過方案摘要了解本項目整體情況；方案一般有流程圖，要注意核對流程圖上每一個小細節，尤其是流程圖后面的備注部分，一般申辦方也會根據此流程圖做一些流程圖的小文件，可以在實際執行的時候，對每一個節點進行逐一核對。已完成的及時標注，未完成或待確認的一定要及時做好備注，每個預篩患者都獨立弄一份，一直持續到研究完成。若申辦方未提供，CRC可根據項目情況自制，然后同CRA進行核對。

　　②在熟悉方案和項目相關規定的前提下，進行篩查患者，若初步合適可簽署知情同意書，簽完后務必告知患者自簽署起有哪些藥物是絕對禁忌的，需撰寫知情過程，過程也需體現患者詢問的具體問題；進入篩選期后，注意安排好患者和研究者的時間，如下圖篩選期內需收集的相關資料清晰明了，只需對照上圖中每一個細節進行收集，可簡單匯總患者既往治療情況和篩選期檢查于CRA或申辦方醫學部進行審核，確保不誤入違背入排的患者。同時注意安排好篩選期檢查，注意時間窗，一般病史類資料收集時間為0-28d，檢查在0-7天之內。

　　③篩選期內符合要求的，進行隨機分配，此次應注意分配到不同組別或隊列隨訪的要求會不一致，隨訪期內需做的檢查可以參考流程圖進行逐一核對，每次用藥前先仔細核查此次隨訪每一項檢查是否全部完成，涉及到有受試者日志卡的，需確認受試者是否按時記錄服藥信息，查看是否有錯服、漏服情況。研究者要確認受試者是否達到并符合繼續用藥要求；尤其是發生AE事件2-4級時是否需要停藥，若方案要求2級應延遲用藥，而研究者認為2級影響不大，需出具正式的郵件于申辦方確認，同時對方案中描述模糊（界定不明）的地方，也應及時跟申辦方醫學或CRA確認。

　　④符合用藥的基礎上，注意仔細核算所有涉及藥物的劑量，包括配液，核算的藥物劑量務必同研究者、CRA進行一一核對，保證沒有任何錯誤。研究者開具的醫囑或處方要再三進行核對。對于注射用藥，研究護士配制藥品時需要CRC全程協助和監督，避免錯配、多配、漏配等情況，CRC要明確告知研究護士具體的配制操作及溶度要求，及協助研究護士觀測患者輸液期間是否有不良反應。對于口服藥物，注意同種藥物的規格，如250mg的阿帕、375mg的阿帕存放地點、位置一致時，應注意區分。發放患者時需再次核對，并明確告知正確的服用方法和記錄方法。

　　值得注意的是：對于患者若漏服或者不慎將當日藥物丟失或掉落在地污染是否可以直接繼續取新藥服用，需要看方案要求，若要求任何情況下不允許患者私自服用，則可能導致方案違背。

　　⑤涉及除常規安全性檢查外，還需PK采血、免疫原性采血的患者，應注意實驗室手冊規定的各樣本取樣的時間節點，如給藥前和給藥后30min內，及取樣后靜置的時間軸、及離心的轉速、時長，轉運和分離的時長，如1210需給藥前30min內采集一次PK和免疫原性采血，需靜置0.5-1h，在1-2h內完成采樣、離心、轉運、分離；阿帕需給藥前30min內和給藥后4h內采集一次Pk采血，無需靜置，但需在1h內完成采樣、離心、轉運和分離。因此，對于方案中的細節要求要非常熟悉，而且要掌握好研究護士的時間，如某患者12：00計劃服藥，不宜早于11:30前找研究護士采樣，也不宜11:50后才找護士采樣，兩者時間都易造成方案偏離。（建議：采用時間倒退法）

　　⑥違禁用藥和AE事件未及時處理導致方案違背或偏離：如某腫瘤患者體重下降基線期65kg，后續隨訪某周期41Kg，按方案要求需暫停用藥，但由于CRC平時按照常規思維只注重有沒有測量體重這個單純的數據，而忽視了體重下降達到某個百分比是個AE事件，就可能導致方案違背。

　　如患者8.6發生了嚴重截癱，有大面積潰瘍面，需要立即停藥處理，但由于CRC發現不及時，或較遲聯系患者，導致未能及時停藥而造成更大的后果，也導致了方案違背。如某腫瘤患者藥物性肝損于外院行護肝治療，由于當地醫院醫生不清楚患者具體的違禁用藥，及CRC同患者表述不清或未告知患者，導致患者在外院護肝治療時服用了違禁抗腫瘤用藥，導致重大方案違背。偏離大部分是CRC經驗缺乏或責任心不夠，導致某些指標未在規定時間內完成。

　　⑦時間窗計算：由于CRC對時間窗的理解有誤或計算錯誤，或忘記了某患者的隨訪時間，或在隨訪時間將近時未及時提醒患者，或在規定的時間窗內漏查了某項檢查，都易造成方案違背或偏離。

　　如某項目規定患者以每三周為一個用藥周期，即21天，若該患者首次用藥為2019.1.3，則下周期窗口期應為2019.1.24±3d，許多CRC卻核算成2019.1.24±3d，易直接跳過2019.1.3首次用藥的時間或其他隨訪用藥當天日期。

　　因此，CRC需加強對時間窗的理解，最好能提前將下周涉及患者需要進行隨訪的患者排出來，包括安全性隨訪和生存期隨訪的患者，如“11002患者XXX，C6周期：2019.8.21±3d，需提前預約C7周期影像，本周期需加查心功能常規”，即每個患者都需提前做好隨訪計劃及安排，并將計劃及安排發CRA審核確認。并提前一周告知患者需何時準時來中心報到，需攜帶相關資料，并在預約時間前一天再次提醒患者來院行隨訪?；颊邅碓汉?，仔細核對流程圖上的每一個節點，確保所有的檢查全部完成。

　　⑧SAE上報：由于CRC對SAE的整體認識不足，導致發生了SAE漏報或未能及時上報，或未能在規定的24h內進行上報。SAE一般有個整體的概念，共性情況下需報SAE，但部分情況下，某些方案有規定特殊情況下是可以不用報的，如患者住院是為了報銷、或者行常規治療或其他社會原因。但部分申辦方規定既符合SAE又符合重要醫學事件的，既需要上報SAE，又需上報SIE，因此，具體的上報形式需按照方案的具體規定。

　　CRC應經常和患者保持聯系，而不是只有在隨訪期間才聯系患者，隨訪結束后也應明確告知患者有任何不適之癥及其他治療方面務必告知自己，包括任何的用藥，必須等CRC確認可以服用后才可以使用。同時需熟知SAE上報流程，一般得提前了解所做項目中心對SAE上報的要求，至少知道完整的一套SAE報告需要哪些資料。如省腫瘤一份完整的SAE包括：遞交信、機構受理審批表、SAE報告表（表上寫清楚預期or非預期），省局回執，國家局傳真失敗回執及郵件及對方收到回執，衛健委傳真失敗回執及郵件及對方收到回執，申辦方安全部門郵件，倫理郵件（非正常工作時間段內）。其他中心應以所在中心要求為準，并及時上報，避免未能在規定時間24h內上報完成。

　　⑨腫瘤影像：腫瘤項目最重要的是要經過影像進行評估，看患者的治療程度，因此需要特別重視。首先，在篩選期，需要收集患者所有的影像資料，包括骨掃描和PET-CT，也包括在外院既往行的影像，在患者目前所擁有并確定在本項目窗口期內可以使用的影像資料情況下，同時根據方案規定需做的影像部位，同研究者核實患者需要加做或重做的影像檢查。

　　由于后期PD（疾病進展）的患者需要終止研究，因此，在基線期要確保所有的可疑病灶都進行掃描，影像老師可進行評估為靶病灶或非靶病灶。避免基線期漏查某部位病灶，而后期隨訪發現時，該病灶成為新發病灶，導致患者疾病進展，進而需要終止治療。然后影像資料及時拷貝、上傳和刻盤，一般建議影像報告出具當日即完成影像評估，可提前預約，評估時CRC需全程關注影像老師評估的節點，避免漏評情況。

　　⑩目前CTCAE分級主要有兩個版本，一個CTCAE4.03版本，一個CTCAE5.0版本，腫瘤項目應用較多，具體使用哪個版本要按照方案要求來，有些方案明確規定按CTCAE4.03版本，有些明確CTCAE5.0版本。但需要注意的是，算級別的時候，應根據實際提供的檢查單來算，如本院常規ALT：90.2，正常值范圍為0-40U/L，4.03版規定超過3.0-5.0倍正常值上限記為2級，即本院為1級；如某外院ALT：90.2，正常值范圍為10-30U/L，即外院為2級。CTCAE5.0版本的要注意患者基線期值的水平，會有兩個不同標準，一個是基線期正常的情況下分級，一個基線期異常的情況下進行分級。

　　以上是個人一些建議，真正在執行項目的過程中我們會遇到各種各樣的問題，大小不一，而如何在項目前期、項目中期及項目后期管理好項目，盡最大化的保質保量，需要我們所有從業人員的共同努力和不斷探索，而不斷地深入學習是最有效的捷徑，愿我們的每一份付出都有結果。
　　作者：湯朵