疝修補補片產品注冊技術審查指導原則（2013年第7號）

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疝修補補片產品注冊技術審查指導原則
（2013年第7號）

一、前言

本指導原則旨在為食品藥品監管部門對注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為申請人/生產企業進行疝修補補片的注冊申報提供參考。

本指導原則系對疝修補補片的一般要求，申請人/生產企業應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對申請人/生產企業和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則所涉及的疝修補補片是指植入體內以修補疝的補片類產品，材質涵蓋聚丙烯/聚酯/聚四氟乙烯/聚偏二氟乙烯等不可吸收合成材料、聚乳酸/聚己內酯等可吸收合成材料、動物源性材料、同種異體材料、復合材料等。

三、注冊申報資料要求

（一）產品的技術資料（適用于首次注冊及變更重新注冊中的相關部分）

1.產品名稱：產品通用名稱一般為“疝修補補片”。

2.注冊單元劃分，可考慮劃分不同注冊單元的情況舉例：

（1）不同的材質或化學成分；

（2）不同的適用范圍，如：按照補片放置在腹腔內或腹腔外。

下列情況適合補片放置在腹腔內：補片置入腹腔內的腹壁疝（手術切口疝、造口疝、臍疝、白線疝、半月線疝等）、食管裂孔疝、膈疝、盆底疝等。

下列情況適合補片放置在腹腔外：補片不置入腹腔內的腹壁疝（手術切口疝、造口疝、臍疝、白線疝、半月線疝等）、腹股溝疝、股疝等。

3.產品適用范圍：申請人應根據臨床資料規范申報產品的適用范圍，如描述為“該產品適用于腹腔外修補腹壁疝”， 或者直接描述其診斷名稱，如：“該產品適用于腹腔外修補臍疝”。

4.產品基本信息：

（1）材質：申報產品各部件對應材質的標準化學名稱（列表詳述）。

（2）外型結構描述及相應圖示：產品整體結構示意圖、局部細節示意圖（如編織方式、孔隙結構、分層結構圖示）。對于由多個部件組成的產品，應提供每一組成部分的結構描述及相應圖示（例如支撐環、提拉帶、置入工具等）。

圖示舉例一：

圖示舉例二：

（3）產品基本信息示例：形狀（矩形平片、橢圓形平片、立體三維結構等）；尺寸（長度、寬度、厚度、單絲直徑、孔尺寸、網孔密度/網孔比例/孔隙率等）；編織與加工技術描述（雙纖維交替編織等）；多層補片各層間連接方式描述（超聲熱合、縫合等）；單位面積重量（g/m2），對于部分可吸收產品還應明確不可吸收部分的單位面積重量（g/m2）。

按照下表格式形式分別列出產品的基本信息（可根據具體情況增減項目）：

5.提供同類產品的國內外動態分析情況，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在原材料、結構、性能、作用原理、適用范圍等涉及臨床應用安全性和有效性方面的對比，建議以表格形式逐一列出相同點和不同點。

6.提供產品各型號規格的劃分依據，明確各型號間的異同點（同一型號的產品應具有材料、特性、結構上的同一性）。

7.產品組成材料：

（1）應明確疝修補補片各部件組成材料的基本信息，如：標準化學名稱、化學結構式/分子式（必要時）、材料商品名（若有）、材料代號/牌號（若有）等。（上述基本信息對于由動物或人體組織材料經處理制成的產品可能不適用）

（2）若申報產品中的材料從未在國內已上市的長期植入性醫療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質，并應對材料的長期生物相容性進行評價，如長期植入反應、慢性毒性、致癌性等，并對其植入人體后的穩定性進行評價。

8.若原材料外購，應明確原材料供應商，提交原材料的質控標準及檢測報告。若原材料為自行合成，應闡述材料生產過程中的質量控制標準并提交相關的檢測報告。

9.提供與臨床應用相關的產品結構、組成及性能方面的設計驗證資料，如立體結構設計、多層復合設計、剛度性能設計等。

10.詳述產品生產加工過程，包括各種加工工藝及各種加工助劑的使用情況，對殘留單體等有害小分子殘留物的控制情況等。提供涉及產品安全性的加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。

11.提供產品對滅菌工藝耐受性的支持性資料。對于經輻照滅菌的產品，明確輻照劑量并提供其確定依據。

12.參照《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》提供產品有效期（貨架壽命）的驗證資料，一般包括產品穩定性和包裝密封穩定性兩個方面。對于不同包裝形式的產品應考慮分別提供驗證資料。

13.對于含有可降解/可吸收成分的產品，提供降解周期、降解產物的研究資料，提供產品在體內代謝情況的相關資料，提供產品降解速率和產品主要性能（例如拉伸強度等產品性能）隨著時間而變化的研究資料。該類研究可進行體內試驗或體外試驗，若進行體外試驗還應提供體內-體外試驗相關性的支持性資料。

14.測試最終產品中任何有潛在毒性、致癌性的化學成分含量，如有機溶劑、重金屬、交聯劑等，并提供以上物質的人體限量/閾值及其依據。

15.對于含有動物源性材料成分的產品，應明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質，參照《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》完善產品技術報告。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風險分析、相應控制措施的描述及驗證性資料，涉及產品免疫原性（免疫反應）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

16.對于含有同種異體材料成分的產品，考慮到可能引發的倫理問題，企業應提供與組織供應單位簽署的長期協議及供體志愿捐贈書。在志愿捐贈書中，應明確供者所獻組織的實際用途，并由供者本人/其法定代理人/其直系親屬簽名同意。生產企業還應提供對保存供體可追溯性文件的承諾。提供供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等）的檢驗資料[包括供體血清學檢測報告、檢測所用的具體方法及依據等，其中艾滋病應采用聚合酶鏈式反應（PCR）方法檢測]。應提供病毒和/或傳染性病原體的風險分析并詳述相應的控制措施，參照《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗數據。提供涉及產品免疫原性（免疫反應）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

17.對于腹腔內置入的疝修補補片，應提供產品植入動物腹腔內的試驗資料，記錄并分析補片與腔內組織的粘連情況，以驗證產品可用于腹腔內疝修補。

18.詳述產品標準中保證產品安全有效的性能要求、性能指標及檢驗方法的確定依據，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（二）產品的風險管理資料（一般適用于首次注冊）

根據YY/T0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，對疝修補補片的原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效/維護/老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

（三）產品的標準

1.可參照的國家標準及行業標準舉例（未標明年代號表示應參照最新版本）：

YY 0167《非吸收性外科縫線》

YY 1116《可吸收性外科縫線》

YY/T 0661《外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標準規范》

YY/T 0510《外科植入物用無定形聚丙交酯樹脂和丙交酯-乙交酯共聚樹脂》

YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》

GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準

GB/T 14233.1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》

GB/T 14233.2《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》

《中華人民共和國藥典》

2.產品相關信息

（1）疝修補補片的總體外型描述（平片/立體、單層/多層）及圖示（參照技術資料部分）；尺寸（長度、寬度、厚度、單絲直徑、孔尺寸、網孔密度/網孔比例/孔隙率等）；編織特性描述（雙纖維交替編織等）及圖示（參照技術資料部分）；多層補片各層間連接方式（超聲熱合、縫合等）；單位面積重量（g/m2），對于部分可吸收產品還應明確不可吸收部分的單位面積重量（g/m2）。

（2）疝修補補片每一組成部件的描述及相應圖示（參照技術資料部分）：例如多種纖維混合編織、特殊功能的膜層、加強環等。

（3）明確疝修補補片各部件所有組成材料的基本信息，如：標準化學名稱、化學結構式/分子式、商品名、材料代號/牌號等。（上述基本信息對于由動物或人體組織材料經處理制成的產品可能不適用）

（4）對于動物源性材料，應明確動物種類及取材部位。

（5）對于同種異體材料，應明確需對供體進行艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等病毒和/或傳染性病原體的檢測，并概述檢測方法（其中艾滋病應采用PCR方法檢測）。

3.技術要求

申請人/生產企業應依據具體產品的特性確定以下技術要求是否適用，若不適用需詳細說明理由并提供支持性資料。

（1）外觀及尺寸：長度、寬度、厚度、孔尺寸、適用的孔隙項目要求（如網孔密度/網孔比例/孔隙率）、特殊形狀或結構所涉及的其他尺寸，包括允差。

（2）物理性能。

① 單位面積重量；

② 拉伸強度；

③ 頂破強度；

④ 縫合強度；

⑤ 若是多層結構或由不同部件連接的產品，要求制定連接強度；

⑥ 拉伸伸長率；

⑦ 撕裂強度。

（3）化學性能。

① 對于人工合成的不可吸收材料（如聚丙烯、聚四氟乙烯、聚酯等）制成的產品，應包括紅外鑒別、酸堿度、還原物質、蒸發殘渣、紫外吸光度、重金屬總量、微量元素、終產品中有害小分子物質的殘留量要求等。

② 對于人工合成的可吸收材料（如聚乳酸等）制成的產品，應包括紅外或核磁鑒別、特性粘度或平均分子量、分子量分布（如適用）、旋光度（如適用）、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、水分殘留、重金屬含量、終產品中其他有害小分子物質的殘留量要求等。若材料為共聚物，還應要求共聚物中各單體形成結構單元的摩爾分數。

③ 對于由天然材料提取制備而成的可吸收材料，如膠原、纖維素等制成的產品，至少應包括材料定性要求、材料純度要求、環境污染可能造成的重金屬殘留、終產品中有害小分子及大分子物質的殘留量要求等。

④ 對于由動物或人體組織材料經處理制成的產品，如以真皮、小腸粘膜、肌腱、心包膜等組織為原料的產品，至少應包括環境污染可能造成的重金屬殘留、終產品中有害小分子及大分子物質的殘留量要求等。

⑤ 對于經環氧乙烷（EO）滅菌的產品，應制定EO殘留量要求。

⑥ 對于染色的補片，應制定褪色試驗要求。

（除上述要求外，還需參照相關材料的國家標準/行業標準增加適用的化學性能要求；化學性能試驗浸提介質和浸提條件的選擇應有充分的依據）

（4）無菌。

（5）細菌內毒素。

（6）若產品中含有致熱性的材料成分，則需在產品標準中增加熱原檢測項目。

（7）對含有可降解/可吸收成分的產品，制定降解性能要求。

（8）對于動物源性材料制成的產品，應參照《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》制定適用的技術要求。如免疫原性控制要求，可通過生物化學方法直接測定免疫原性指標，也可通過物理或化學方法測定某些指標來間接反映產品免疫原性。注冊產品標準的編制說明中應給出制定這些具體指標及檢測方法的科學依據，以證明產品的免疫原性被控制在可接受范圍內。同種異體材料制成的產品也可參照上述要求。

（9）生物學評價。

應按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》進行生物學評價或試驗，涉及項目如下（以現行有效的GB/T 16886.1為準）:

① 細胞毒性；

② 遲發型超敏反應；

③ 遺傳毒性；

④ 植入反應；

⑤ 全身急性毒性；

⑥ 刺激或皮內反應；

⑦ 亞慢性毒性；等。

（10）對于除補片外還包含其他部件及工具的產品，申請人/生產企業應制定相應部件或工具的項目要求。

（四）產品的注冊檢測

一般情況下，若注冊申報各型號的材質及化學成分完全相同時，對采用不同編織形式的型號，例如不同的編織方法、單絲直徑、纖維數量、孔徑等，應分別檢測編織形式的差異所影響到的相關產品性能。必要時應提交受檢型號典型性分析資料。

（五）產品的臨床資料（適用于首次注冊及變更重新注冊中的相關部分）

對于按照醫療器械注冊法規規定需要在國內進行臨床試驗的疝修補補片，臨床試驗應符合國家食品藥品監督管理部門發布的醫療器械臨床試驗相關文件規定，并參考《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》制定臨床試驗方案并實施試驗。

對于按照醫療器械注冊法規規定無需在國內進行臨床試驗的進口疝修補補片，申請人除提供境外政府醫療器械主管部門批準該產品注冊上市時的臨床相關資料外，還需要提供申報產品在境外上市后的臨床評價資料及質量跟蹤報告。

（六）產品質量跟蹤報告（適用于重新注冊）

應參考《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》中產品質量跟蹤報告的相關內容提交相關資料。

對于腹腔內使用的疝修補補片，重點關注補片與組織粘連相關的并發癥/不良事件情況，如腸瘺、腸梗阻等。企業應詳述以上并發癥/不良事件的原因、處理措施及結果，并對并發癥/不良事件的發生率進行統計分析及評價。

（七）產品說明書、標簽和包裝標識

1.說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）要求，還應符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》中的相關規定。

2.性能特征描述應以企業提交的技術資料及注冊產品標準為準。

3.適用范圍及禁忌癥描述應以企業提交的臨床資料為準。對于不能置于腹腔內的疝修補補片，應在禁忌癥或警示部分予以說明。

禁忌癥舉例：疝修補補片不能用于妊娠患者、嬰幼兒及生長發育期兒童；不能用于未處理的感染部位等。

4.對于腹腔內使用的疝修補補片，說明書中不使用“防粘連” 等絕對化文字和表述。

四、參考文獻

1.GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準

2.GB/T 14233.1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》

3.GB/T 14233.2《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》

4.《中華人民共和國藥典》

5.YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》

6.YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》

7.YY 0167《非吸收性外科縫線》

8.YY 1116《可吸收性外科縫線》

9.YY/T 0661《外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標準規范》

10.YY/T 0510《外科植入物用無定形聚丙交酯樹脂和丙交酯-乙交酯共聚樹脂》

11.FDA-Guidance for the Preparation of a Premarket Notification Application for a Surgical Mesh，1999.3

12.《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》

13.《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》

14.《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》

15.《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》