臨床試驗訪視超窗如何處理？

?

　　問題來源：臨床試驗，治療組和對照組各30例。入組當天和入組后14+-2天隨訪一次。治療組有5例超窗，對照組3例超窗，超窗7-25天不等。問題：如果分析療效性指標，這些超窗的數據如何處理？

　　2016年7月27日國家藥品審評中心頒發的《藥物臨床試驗數據管理和統計分析的計劃和報告指導原則》中，對方案偏離的定義如下：方案偏離（protocol deviation）是指任何有意或無意偏離或不遵循未經IRB批準的試驗方案規定的治療規程，檢查或數據收集程序的行為。一般來說，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗方案，不會對受試者的安全和福祉產生實質性的作用，也不會影響所收集數據的價值。

　　01 優先依據方案尋找處理建議

　　臨床試驗的執行均源于臨床試驗方案，因此若在臨床試驗方案中，對隨訪超窗有了比較詳細、可行的處理方法，按照方案規定相應執行即可。

　　但是針對沒有事先定義和計劃的特殊情況，或者臨床試驗過程中突發公共衛生事件要求一級響應的狀態下，需要根據受試者的實際情況來劃分，詳見下文。

　　02 其次評價隨訪超窗是否影響臨床治療

　　如果超窗治療或者藥物發放沒有影響到臨床治療，例如口服藥物發放一般情況下都會留出一定的富裕量給到受試者，短期超窗期間受試者可能依然有充足的口服藥物，并未影響到受試者的藥物治療，那么這種情況屬于比較輕微的方案偏離。

　　如果是注射劑型（受試者自主注射除外），需要根據特定的藥代動力學特征以及相應的臨床藥效學的數據來判定是否會影響受試者的臨床治療，這種情況可能就屬于比較嚴重的方案偏離，甚至影響有效性數據的采集，以及臨床試驗整體的有效病例數。

　　如果是醫療器械，多數情況下隨訪是沒有治療的，不會因為治療超窗影響判定。但是是否影響數據分析，還需要繼續評估。如果臨床研究團隊可以拿出送藥上門這樣的措施，那服藥超窗的問題自然就不存在了。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，可能會影響臨床試驗質量影響，是否影響有效病例數以及統計分析還需后期統計數據集劃分的時候討論決定。

　　03 最后評價隨訪超窗是否影響療效評價指標的收集

　　超窗除了對受試者的治療有所影響之外，研究者和申辦方還需要根據受試者具體治療實施的情況，綜合考量對于整個臨床研究數據收集的影響，從而評價對于臨床試驗整體的影響。

　　安全性隨訪數據

　　（1）用于安全性評價的實驗室檢查：需要根據受試者具體情況來評價超窗導致的對于藥物安全性評價的影響。

　　如果受試者出現毒性反應而后的恢復時間短于超窗后的訪視時間長度，可能就會不利于試驗的安全性評價，因為實驗室檢查可能未能捕捉到相應的安全性評價指標的變化信號，但是如果相反的情況，對于安全性評價的影響就比較小。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，存在潛在的臨床試驗質量影響，但是不影響有效病例數以及統計分析。也建議特殊情況下，能夠采用當地醫院的實驗室檢查作為參考數據。

　　（2）安全性事件：一般情況下，超窗對于安全性事件的影響是正向的，因為有更多的時間來觀察安全性事件，可以收集到更多的安全性數據信息。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，不影響有效病例數以及統計分析。

　　有效性隨訪數據

　　臨床試驗方案中對于有效性指標分為主要/次要有效性指標，根據總局發布的《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則（2016年第93號）》，符合方案集（PPS）需滿足“試驗中主要指標的數據均可以獲得”。因此本文所討論的都是針對主要有效性指標的影響，次要有效性指標，就隨他去吧。

　　（1）用于有效性評價的實驗室檢查：這就可能是比較嚴重的方案偏離了，受試者可能因為超窗，而導致沒有保持延續治療。這種情況下，如果藥物半衰期（有效血藥濃度）遠遠短于超窗之后的當次隨訪周期，實驗室檢查就無法捕捉到有意義的有效性數據，期望看到的實驗室指標變化沒有看到，無法判定是因為藥物本身效果不佳，還是過了藥物半衰期。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，存在較大的臨床試驗質量影響，后期統計數據集劃分的時候需要根據個例討論處理方法以及人群劃分。

　　（2）影像學檢查：相對實驗室檢查數據，影像學數據的『有效期』就長很多，一般情況來說，短期超窗不會導致影像學評價結果產生太大的差異。

　　例如，腫瘤藥物的臨床研究中，超窗情況下對于腫瘤相關的時序性指標的評價造成的影響比較復雜，高估或者低估都有可能。

　　對于心腦血管治療的藥物和器械的臨床研究，超窗情況下受試者個體神經內科的影像學評價對有效性評價的影響會低估、偏保守。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，后期統計數據集劃分的時候討論處理。

　　（3）主觀評價/日記卡：該類指標設計在臨床試驗中使用的越來越少，但是依然不可或缺，超窗對于該類的影響需要具體分析。

　　如果主觀評價來自于研究者，需要根據該臨床主觀評價指標的特性來評價超窗造成的影響。

　　如果主觀評價來自于受試者，或者是日記卡數據，那么應該不會有超窗問題的討論。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，后期統計數據集劃分的時候討論處理。同時可以實施遠程訪視，采用電子方式進行記錄。

　　以上都是對于受試者個體有效性評價的影響，而對于臨床試驗整體結果的評價，組間差異的評價需要考量試驗設計，一般而言對于優效設計結果評價會偏保守，但是對于非劣效設計結果評價則相反。

　　分析了這么多，方案偏離的判定是根據方案要求或者數據統計原則而言來的，方案可能會有無法窮舉的情況，統計原則也不是每一個人能夠把握，對于臨床執行團隊來說，臨床執行團隊能做的事情總結成一句話：不論是否超窗，盡力獲得所有數據，真實記錄超窗情況，方案沒有規定的不做剔除處理，超窗總比數據缺失強，其他的事情留給『后人』。

　　來源：金玉良研