臨床試驗方案設計的基本規范

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　　臨床試驗設計（clinical trial design）或稱臨床研究方案是臨床研究設計、實行、報告和評價的基礎。一篇高水平的臨床科研論文不僅在理論上有所領先，方法先進，而且具有完整、嚴謹的試驗設計及科學的統計學方法。循證醫學的快速發展證明了以規范嚴謹的科研設計為基礎并正確運用統計學的論文才是高質量的論文。然而，從一些調查研究可以看出，國內的科研論文尤其是臨床試驗論文的質量并不高，有些所謂的隨機臨床試驗（randomized clinical trials，RCTs）并不是真正的RCTs。國內外的研究均表明，科研設計不完善是造成論文質量不高的重要原因之一。本刊來稿中有2/3的稿件是臨床科研型論文，筆者分析近幾年的來稿發現，高質量的論文往往科研設計比較規范，統計學方法正確，而大多數退稿的論文，其科研設計比較簡單和粗糙，從而造成研究有明顯的“硬傷”。在最終發表出來的論文中也有相當一部分是經過反復修改后才能見刊。為了幫助廣大作者特別是年輕的臨床醫師提高論文撰寫的水平，本文主要從臨床科研設計方面總結和歸納一些常用的基本規范。

　　臨床試驗的定義

　　為了了解一定時期內某種臨床操作方法、藥物或儀器在某些患者中應用的臨床效果，科研人員設計的一種前瞻性的試驗方案，稱之為臨床試驗（clinical trial）。高質量的臨床試驗需要嚴謹的設計才能獲得。然而，有些臨床研究由于其特殊性，只能進行觀察性的研究（observational study），不在本文的討論范圍之內。此外，麻醉學論文常常涉及到麻醉藥物的觀察，可能是Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗，本文討論的僅是Ⅲ期臨床試驗，即在患者身上所做的試驗。

　　結局指標的定義和選擇

　　臨床研究所要解決或探討的問題是通過觀察干預方法（intervention）對某個關鍵指標的影響來分析的。通常這個關鍵指標被稱為主要結局指標（primaryoutcome）。一般來說，主要結局指標只有一個，其他指標均為次要結局指標（secondaryoutcome）。例如，術后惡心嘔吐發生率被設定為主要指標，那么術中麻醉藥用量、手術時間、拔管時間等均可列為次要指標。有些作者在論文中會分析和探討干預措施在某個亞組的影響效果，如男性患者或肥胖患者，那么這些亞組分析在研究設計時就應該被考慮到。然而，分析這些論文后筆者發現，在試驗設計階段，作者并沒有考慮到要做亞組分析，僅僅是因為研究得出的主要結果沒有統計學差異，但為了論文發表，作者不得不去做亞組分析，從而有可能得出陽性結果。但是，這樣的亞組分析需要作者和審稿者格外注意，因為研究設計的檢驗效能只是針對主要結局指標，不能為亞組分析得出有意義的結果。而且，即使得出陽性結果，也很有可能是偶然因素造成。

　　主要結局指標的選擇對臨床試驗的結果和結論至關重要。研究什么樣的問題，選擇什么樣的指標，這些指標應該是行業內公知公認的。如對患者術后疼痛的影響，雖然VAS評分和NRS評分均為主觀性指標，影響因素較多，但是用其評價術后疼痛強度被同行廣泛接受。當然，如果能結合鎮痛藥物的使用情況進行綜合分析，研究的結果將會更具有指導意義。因此，為了解釋某些臨床現象和效果，多個指標共同闡述研究的問題可能更加合理，同時也能減少需要的樣本量。

　　不論選擇哪個或哪些指標，在測量這些指標時應盡可能采用盲法和標準測量方法。相對于國外作者，國內作者在科研設計時尤其要注意采用標準測量方法和療效判定標準，從而讓研究的結果被同行認可，同時具有行業可比性，為循證醫學提供有效證據。

　　患者納入和排除標準

　　試驗設計階段，患者的納入和排除標準應該被確切定義，并寫入設計方案中。國際醫學期刊編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）推薦的醫學論文撰寫格式和規范（ICMJE Recommendations）中明確指出，患者的納入和排除標準不僅要被寫入方案中，而且應該發表出來，即在相關網站（如www.clinicaltrials.gov）進行注冊和登記。國際醫學期刊界一致認為，通過這樣的方式，能夠提高臨床試驗的透明度和結果的可靠性。因此，筆者建議國內的作者在臨床試驗方案確定后及時到相關網站進行登記，獲取注冊號，為研究論文能夠在高質量期刊上發表提供保障。

　　納入和排除標準必須具備可操作性，因為其影響了研究的結果能否被同行采納（外部有效性）。如讀者可能關心的是該研究的方法能否用于孕婦，能否被長期隨訪等。一旦確定了納入和排除標準，作者需要根據擬研究的問題采取不同的隨機化方法，如簡單隨機，分層隨機，群體隨機等。雖然患者隨機選擇的方法有多種，但作者仍然需要注意患者的代表性和可能產生的選擇偏倚。“健康志愿者效應”表明，即時患者是自愿加入研究，他們仍有可能在某些方面與其他患者存在顯著不同。

　　臨床試驗設計類型

　　根據所研究的問題不同，作者需要選擇不同的試驗設計類型。多數試驗設計用來證明擬采用的干預措施優于傳統方法或安慰劑對照，如平行組設計，交叉設計等。通常，對照組可以選擇不接受干預措施（空白對照），安慰劑，或現有治療方法。但是，當作者決定讓患者接受空白對照時，需要注意倫理學問題。沒有通過倫理批準的研究方案是不能被注冊的。不管怎樣，作者如果選擇空白對照或安慰劑對照，在確定研究方案時必須給出合理的理由。

　　有研究表明，影響力較大的期刊更傾向于發表有陽性結果的研究，即發表偏倚。實際上，有些研究的目的并不是要證明兩種方法哪個更好，而只是表明擬采用的干預措施不良反應更少，對患者更有益。不過，這樣的研究設計對統計學方法的要求較高，作者需充分掌握相關知識，否則很難分析得出有說服力的結果。

　　樣本量確定

　　國內發表的論文普遍存在樣本量計算缺失的問題。樣本量計算應該在試驗設計時或預試驗結束時就已經完成，并寫入方案中。樣本量計算的方法比較復雜，不在本文的討論范圍之內，但作者應該了解決定樣本量的基本要件，包括主要指標的類型（連續性變量，二分類變量），檢驗水準（α），把握度（1-β），以及效應量（即兩種方法對指標造成的差異大?。?。需要提醒作者的是，并非每一項研究都要將所有擬納入的患者進行干預，只要兩種方法對主要結局指標造成的差異達到了預先確定的檢驗水準（通常P<0.05），就可以提前結束試驗，避免不必要的浪費。同時，這些與原先方案不一致的內容應該在發表的論文中報道出來。

　　隨機化方法

　　眾所周知，患者隨機選擇不同的干預措施對研究結果具有極其顯著的影響。國內已發表或未發表的論文中不做隨機或隨便進行干預措施的研究并不少見。隨機等同于隨便的現象時有發生。原因就在于很多作者對隨機化的意義理解不夠，或者在實際操作中覺得麻煩而未認真執行。歸根結底是某些作者的科研態度不夠端正，需要通過不斷學習提高認識。

　　隨機化的作用就是將患者間可能存在的混雜因素平衡在各個組中，從而避免干預措施對研究結果的判斷。臨床上常用的隨機化方法有:簡單隨機，區組隨機和分層隨機。不同的方法有不同的應用環境，作者在做科研設計前應參考相關書籍或文獻，對隨機化的方法有個基本的了解。筆者在分析一些論文時發現，有的研究實際上采用的是分層隨機，而不是簡單隨機的方法，但作者在論文中對具體細節只字不提，原因可能是作者對方法學的知識掌握不足。但有趣的是，國內作者撰寫的動物實驗論文中，隨機化方法的描述卻比較清楚，如具體描述如何做區組設計，這在臨床試驗論文中是很少見到的。

　　盲法

　　現代試驗方法學認為，盲法與隨機化和分配隱藏是不能分割的整體，都是為了保證試驗的科學嚴謹，避免研究結果產生偏倚。沒有盲法的研究，即使做了隨機化分組，其結果通常都是被夸大的。根據設盲對象的不同，盲法通?？梢苑譃?單盲，雙盲和三盲。單盲是僅對患者盲，患者不知道自己接受何種干預措施，但由于操作者清楚干預措施的具體細節，因此往往造成試驗結果傾向于研究者希望得到的結果。雙盲是臨床試驗普遍采用的盲法，即對患者和操作者同時設盲，大大減少了兩者對試驗結果的主觀影響。為了提高試驗結果的可靠性，某些研究還會對測量人員或數據分析人員設盲，即三盲，更加提高了研究結果的可靠性，但是由于操作復雜，沒有雙盲使用的普遍。麻醉學論文中常見有主觀性指標，如VAS評分，這樣的研究如果不采用盲法，試驗結果很可能存在測量偏倚。

　　結果分析

　　在臨床試驗設計時，研究結果的分析方法應該已經確定。目前方法學上建議采用的是意向性治療分析（intention to treat，ITT），即結果分析的人群是最初納入的全部患者，如果有患者由于各種原因被剔除出組或改變治療方案，在結果分析時依然將這些患者按照試驗設計的方案進行分析，從而減少分析偏倚。充分隨機化的分組設置平衡了各種因素，因此組間均衡可比。如果在試驗結束時剔除一些患者，可能會造成組間基線不一致，失去可比性。

　　論文撰寫規范

　　有研究表明，多達50%的醫學論文在發表后存在多種撰寫不規范的情況。國內醫學論文的撰寫質量也不容樂觀。許多研究表明，國內醫學論文的撰寫質量與國外論文存在較大差距。原因可能是許多國際期刊已經在十多年前開始采用《臨床試驗報告的統一標準（CONSORT聲明）》。有研究表明，CONSORT聲明能夠明顯提高醫學論文的報告質量。國內外醫學論文或研究方案常見的不足主要體現在隨機化方法交代不清，樣本量計算缺失，未定義和描述主要結局指標等。因此，國內作者應該盡快熟悉CONSORT聲明，了解臨床試驗報告的必備條目。此外，試驗設計方案也已有統一的規范，即SPIRIT聲明。作者如果能將兩者結合使用，應該可以顯著提高試驗設計和論文撰寫的質量。

　　小結

　　臨床試驗的成功實施需要研究者付出較多的時間和精力。廣大醫務工作者特別是年輕的醫師應該學習掌握必備的科研設計和論文撰寫的基本知識，從而提高臨床研究的質量和論文撰寫水平?？梢愿鶕陨項l件，選擇適合自己的臨床科研課題，但科學、嚴謹、規范的試驗設計才是高質量論文產出的有效保證。為了給我國醫學科技的發展提供良好的循證醫學證據，臨g床科研人員應將有限的資源用于高質量的臨床試驗，從而推動整個醫學技術的進步。
　　轉自：藥物與用藥安全 公眾號 2020年12月24日