如何高效地設計出良好的CRF？

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　　CRF（病例報告表）作為臨床試驗/研究中，收集數據的載體（可能是紙質或電子化的），重要性不言而喻。良好設計的CRF可以使數據收集工作事半功倍，同時也有助于統計分析工作的順利完成。

　　一份設計良好的CRF，收集的數據應能夠覆蓋方案中規定收集的所有數據，而且沒有重復收集的數據。然而，現實的情況，不容樂觀。從經歷的多個項目的CRF設計來看，設計中的問題很多，突出的是CRF的設計沒有以方案與統計為目標，成了試驗信息的大雜燴。很多不需要的試驗過程信息，重復收集的數據，大大增加了填寫CRF表的工作量。而達成試驗目的所需的數據，往往收集得不夠充分，甚至該收集的沒有收集。

　　這里舉兩個簡單的例子：

　　這里記錄了受試者的入組編號，下面又收集了受試者的分組信息。對于隨機試驗（這個CRF就是針對隨機試驗的），入組編號實則是隨機號（這個寫得有點不明確），而隨機號對應的就是相應的組別，即便這里只是打個鉤畫個叉的事，但也是重復收集了數據，這樣的地方多了，數據收集的效率自然就降下來了。

　　再比如這種：

　　這里，只需提供一個提示即可，或者干脆去掉，無需收集是否發生AE、是否有合并有藥。正常的情況下，有AE發生就應記錄在AE記錄中，AE記錄中沒有的，那就應該是沒有發生，同理合并用藥的情況。

　　那么，應如何高效地進行CRF的良好設計？

　　第一：先搞清CRF設計的目標

　　1. CRF是根據研究方案設計，便于檢查方案的研究管理、設計及實用性；
　　2. 便于有效、完整、準確地收集數據，加快統計分析；
　　3. 滿足監管的要求；
　　4. 作為數據采集的主要目標所需的研究終點指標。

　　第二：幾個大的原則

　　1. 專業的事讓專業的人來做。
　　CRF應該由DM主導設計，醫學人員協助，統計人員審核。

　　2. CRF設計圍繞方案進行（前提是方案設計得夠好），以達到方案中統計分析對數據的要求為目標。
　　CRF中最主要的數據，包括療效評價數據（方案中主要終點、次要終點怎么規定的？）、安全性評價的若干數據（方案中怎么規定的？）、基線的數據（人口學特征、既往史、病情基本情況、以及可能影響終點評價的其它影響因素的信息）、干預的信息（如隨機編號、用藥量、時間窗、試驗期間的合并治療等）、完成試驗與否等。

　　3. CRF的設計要有模板，并盡可能模塊化。
　　如AE的內容基本固定，合并用藥、人口學特征、既往病史等所收集的數據，不同項目上也基本一致。所以對每一部分的內容形成模塊化，固定內容與形式，并在此基礎上形成不斷更新完善的CRF模板。有助于快速地完成CRF設計。

　　第三：前提保證

　　1. 便于統計分析的數據庫和數據操作
　　- 采集什么樣的數據才能滿足統 計分析的需要（見下文）

　　2. 清晰、一致和有效的數據
　　- 數據要保證一致性，如日期、小數點、測量單位、不知道/不適用/尚未得到/未做等；
　　- CRF設計也要保證一致性，可利用常見標準模板或程序庫，如入排標準、人口學、生命體征檢查、體檢、病史等內容。同時，可以參CDASH標準中文版。

　　3. 用戶友好性
　　- 設計和維護過程中，應充分利用用戶的反饋機制；
　　- 標準化要體現研究相關人員的需求；
　　- 考慮一個寬松的CRF布局，保證其動態性，便于閱讀/理解和準確地數據錄入，以及研究方案的變更后，CRF可以更新。

　　4. 減少質疑。

　　在設計CRF時，有效地使用數據編碼，并便于數據的清理。

　?。?）使用數據編碼：
　　- 編碼的數據便于數據錄入，才能被統計師分析；
　　- 數據編碼可減少數據錯誤和處理數據的時間；
　　- 相同類型問題的數據編碼次序應一致，如設置1=是，2=否等是非問題；
　　- 開放式問題可獲取一些不常見的數據，應被最小化。

　?。?）數據清理：
　　- “否/是-評價是否完成”可確保已經應答；
　　- “否/是”問題多用于“選擇所有適用的”等問題中；
　　- 如果數據可衍生，就不要采集；

　　設計CRF文字問題時，技巧就是注意措辭和語氣，例如：

　　1. 若對答案有選擇空間的話，在問題回答指南中運用“可能”而不用“應當”；若無選擇空間，則在問題回答指南中，應該用“必須”；
　　2. 使用主動語句，盡量避免被動語句，便于執行人員容易清楚地闡述；
　　3. 盡量將復合問句拆分成系列單句，每次問一個問題，便于更清楚問題的中心和層次；
　　4. 避免誘導性或矛盾性的問題。

　　第四：CRF設計時需要提出的幾個問題

　　第1個問題：采集什么樣的數據？

　　1. 人口統計學信息，如：年齡、性別、民族等；
　　2. 研究目的所必需的數據，如：納入、排除標準、病史、適應癥相關病史、研究終點指標等；
　　3. 數據應保證受試者能被合理地分層；
　　4. 用于分析預后因素的數據；
　　5. 可檢查受試者是否符合納入排除標準；
　　6. 確保受試者的安全性，如生命體征、體格檢查、實驗室檢查、不良事件等；
　　7. 此外，還包括有義務報告的數據，如：民族、醫療費用支付方式等。

　　按照1986 Wright的歸納，CRF設計的各類數據要素要滿足常規研究目的和監管要求的方面，有以下內容供大家參考：

　　1. 基本試驗參數：
　　-試驗/訪視/評價日期和識別符
　　-受試者人口學信息
　　-試驗結束總結
　　-研究者簽名

　　2. 有效性相關模式
　　-診斷和評價參數記錄
　　-生活質量評價（QQL）
　　-病人相關報告評價工具（PRO）

　　3. 安全性相關模式
　　-受試者特質
　　-招募標準
　　-病史
　　-體檢/生命體征檢查
　　-化驗/心電圖/特殊生理檢查或監測參數
　　-試驗器械/藥物信息
　　-不良反應/脫落記錄
　　-同期藥物/治療和非干預/治療記錄
　　-盲態/破盲記錄
　　-藥代學參數
　　-受試者自身病況

　　第二個問題：如何采集數據？

　　1. 確保數據的質量：不可有漏項，也應避免不必要的數據收集；
　　2. 準確地咨詢問題，便于得到正確信息；
　　3. 應答問題類別，即CRF的四種展現形式：
　　1）開放式：包括數字、字母、文本等，盡可能減少文本域；
　　2）閉合式：有單選框、多選題等形式；
　　3）組合式：包括開放式和閉合式應答選擇；
　　4）類比標尺：可供選擇的等級量尺回應，用于quality of life等評價或visual analog scales等受試者的主觀感覺測量。

　　另附（設計CRF的四類指標：）

　　1. 數值變量：用于記錄連續變化的數據，如身高、體重、實驗室檢查指標等。
　　2. 分類變量：兩值指標如是/否、男/女等問題；多值指標是將所有問題的備選答案提供給研究者，各選項間互相排斥不重疊，增加“不清楚”、“未測量”和“其他”等選項。
　　3. 日期/時間變量：如出生日期、發病日期、訪視時間等。
　　4. 文本變量：用文本框表示，屬于開放型問題。

　　第三個問題：誰將參與CRF設計和審批？

　　CRF設計幾乎涉及到研究項目的所有人員，包括臨床研究者、CRA、數據錄入人員、數據管理員、統計師等，并從不同角度對CRF及其關聯文件進行審查，使CRF滿足不同成員的需求，增強可用性，提高數據質量，以減少后期的數據清理程序，因此，各成員之間要保持良好的溝通和交流。

　　第四個問題：審核和批準的流程？
　　開展臨床研究而符合相關法規要求的數據，如倫理委員會審批方案或修正案的批文號、參加研究人員的資格等數據。
　　此外，還應考慮CRF應該包括的內容及應避免的問題。
　　作者：馬老師