醫療器械研發生產中常見驗證與流程

《醫療器械監督管理條例》要求“醫療器械生產質量管理規范應當對醫療器械的設計開發、生產設備條件、原材料采購、生產過程控制、企業的機構設置和人員配備等影響醫療器械安全、有效的事項作出明確規定”?！夺t療器械生產質量管理規范》中定義驗證為“通過提供客觀證據對規定要求已得到滿足的認定”。驗證的概念在藥品生產領域已經有了較長時間的應用，并有不少專業論著出版。醫療器械生產領域的驗證工作可以參考和借鑒藥品生產領域驗證工作的經驗。

一、驗證的工作流程

醫療器械生產驗證工作一般的開展流程有5 個步驟，驗證實施流程表（1.確定驗證目的  2.明確驗證方式  3.制定驗證計劃  4.實施驗證工作  5.形成驗證報告）。特殊情況下，會有一些特殊步驟，比如驗證發現了問題，或出現偏差，要針對偏差進行分析，查找根本原因，必要時采取預防和糾正措施等。

（1）確定評價目的

驗證工作首先要確定具體的驗證目的，比如工藝驗證，驗證生產工藝的穩定性；滅菌驗證，驗證滅菌工藝的穩定性和滅菌效果。針對驗證的目的來確定驗證方式和制定驗證計劃。

（2）明確驗證方式

醫療器械驗證主要有四種方式，前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證。根據驗證目的的不同、產品的不同，對應選擇不同的驗證方式。比如，驗證滅菌效果和工藝變更，應當進行前驗證，這也是最主要選用的驗證方式；對于取樣規定較為完善，生產和工藝條件的監控比較好的情況，可以考慮選用同步驗證；已經運行較長時間、更換設備、出現系統性偏差時，則應當進行再驗證；而對于產品質量指標穩定性驗證等方面，由于積累了足夠的數據，可以選擇回顧性驗證。選擇正確的驗證方式對于驗證工作非常重要，如果錯誤選擇驗證方式，會導致整個驗證工作的失敗。

（3）制定驗證計劃

制定驗證計劃是驗證工作的關鍵，決定整個驗證工作如何開展的全局規劃，應明確驗證小組人員、驗證時間安排、驗證方法、驗證數據的收集、驗證結論的判斷等信息，驗證計劃制定完成后需要經過相關內設部門和人員批準，批準后方能實施。驗證計劃是驗證工作開展的綱領性文件，體現了整個驗證的思路和方法，驗證工作的成功與否，與驗證計劃的相關性非常大。

（4）實施驗證工作

根據經過批準的驗證計劃，對驗證小組成員和其他相關部門人員進行培訓，做好準備工作并開展驗證，除了要嚴格按照驗證計劃進行、注意驗證工作中的細節外，還特別要重視驗證過程中的數據收集，很多看起來好像與結論不相關的數據，在分析結論原因的時候反而更能說明問題。

（5）形成驗證報告

驗證工作完成后，應當根據驗證獲得的數據進行分析，形成驗證報告。驗證報告須送請相關內設部門和人員審閱，簽批后方才證明驗證工作的完成。如果驗證出現了與預期不一致的結果，需要結合驗證中獲得的數據進行分析，找到原因，調整驗證計劃，重新進行全部或部分驗證工作。

二、工藝驗證

工藝驗證是醫療器械驗證工作中最重要的一種，目的是用來驗證采用的生產工藝能否穩定地生產出質量合格的產品。工藝驗證是很多關鍵工序驗證的綜合，擬定工藝驗證計劃的一個重點就是確定關鍵工序。一般選取對產品質量影響最大，或者增加組件、關鍵線路連接等工序。

工藝驗證持續整個醫療器械生產過程，一般采用前驗證的方式進行，而且定期需要進行再驗證。對于連續的多個工序，有兩種驗證方法，一種是每個批次都完成產品生產的整個工藝過程，對每個關鍵工序取樣檢測并監控生產設備的參數，產品的檢測參數或者生產設備的參數應該在固定的范圍內，如果工藝穩定可靠，進行工藝驗證的多個批次（一般為三個批次）多個工序抽取的產品或監控都參數都在比較穩定的合格數值范圍內。另一種驗證方法是每個關鍵工序單獨驗證，都驗證合格后再按照驗證參數連續生產檢測連續生產產品的質量，舉例來說：一個產品生產工藝中有4 個關鍵工序，在工藝驗證的時候是每一個單獨進行驗證。準備三個批次的待加工的樣品，來做第一個工序的工藝驗證。第一個工序驗證合格后，將加工后的這三個批次樣品進行第二個工序的工藝驗證，第三、第四個工序驗證類似進行。

目前大多數醫療器械生產企業多借鑒藥品生產工藝驗證的經驗，采用第一種方法，但對于很多設備類醫療器械產品，特別是組合組裝類的產品，第二種方法更能對工藝的關鍵步驟進行驗證。

三、無菌驗證 

對于高風險類醫療器械產品，無菌驗證尤為重要，它是用來驗證采用的滅菌工藝（特殊情況下采用無菌生產工藝）能否確保最終上市的所有產品無菌，是確保臨床安全使用的關鍵環節。無菌工藝驗證的關鍵是確保所有產品都能有效滅菌、正常生產情況下采用的檢驗方法能及時發現滅菌設備的異常。

無菌工藝驗證必須采用前驗證的方式進行，要定期進行再驗證（一般每年至少進行一次），而且在生產過程中要對關鍵滅菌設備的關鍵參數進行監控。驗證方法根據不同的滅菌設備有所不同，對于濕熱滅菌設備要確定滅菌的溫度、時間等工藝參數，驗證在滿載、半載和空載等不同裝載狀態下，滅菌柜不同位置的產品都能得到足夠的熱量（對于耐熱產品一般F0 值應≥ 12 分鐘）；對于輻照滅菌設備要確定時間、劑量等工藝參數，驗證在輻照設備內不同的位置都能得到足夠的輻射劑量；對于環氧乙烷等化學滅菌設備要確定濃度、時間、溫度等工藝參數，滅菌設備內不同裝載方式下不同位置都能有效滅菌。滅菌驗證應當采取物理檢測手段和生物指示劑，滅菌后的微生物培養要有陽性對照和陰性對照，一般反復進行三次以上驗證，每次驗證所有樣品均無菌方認為合格。

目前在醫療器械生產企業中環氧乙烷滅菌應用最為廣泛，其中溫度和濕度對環氧乙烷的滅菌效果影響較大，驗證和日常生產中要注意監控相關條件，另外要注意環氧乙烷易燃易爆且對人體有毒，要在密閉設備進行并在滅菌后應進行充分的解析，一般環氧乙烷的工藝驗證中納入解析后的環氧乙烷殘留量的檢測。需要說明的是，對于滅菌后的產品需要妥善處理，避免滅菌工序后染菌，經過滅菌工序的無菌產品出廠前均需要進行無菌檢查。

來源：醫械行業分享