【分享】應用納米材料類醫療器械產品現狀探討

來源：本文刊登于《中國醫療器械信息》雜志2024年第30卷第1期

作者：張云娟 王曉晨 柴謙* 王盛松 杜旭

單位：山東省食品藥品審評查驗中心 （山東 濟南 250014）

內容提要：

目的：掌握目前應用納米材料類醫療器械產品的現狀，探討提升應用納米材料類醫療器械產品質量的策略。

方法：通過查詢國內外文獻及國家藥品監督管理局網站，結合應用納米材料類醫療器械產品企業的問卷調研情況，對應用納米材料類醫療器械產品現狀進行分析。

結果：目前應用納米材料類醫療器械產品上市產品少、大部分產品延續注冊前需進一步完成許多研究工作等。

結論：建議對已上市產品嚴格追溯控制上市產品質量，加強對未上市產品的安全有效性研究，加強對企業人員、審評人員和檢查人員專業知識培訓，促進應用納米材料類醫療器械的高質量發展。

關 鍵 詞：應用納米材料 醫療器械 質量管理 培訓

納米材料已在很多工業領域里得到廣泛應用，如在體外診斷試劑、植入物和組織工程產品/ 新型藥物投送系統、中均具有廣闊的應用前景。應用納米類醫療器械產品是一類含有或組合有納米材料，并以其納米材料的特殊性能發揮預期生物效應的醫療器械產品[1,2]。目前，已有多種形式的應用納米材料的醫療器械，包括利用納米技術設計制備的結構型、固化型、游離型、以及未含納米材料的醫療器械，它們都可以通過改變其特性來提高生物學活性，并且可以有效地預防和治療感染。然而，由于某些原因，這些醫療器械在使用/植入時可能會出現納米顆粒的產生[3]。

1.國內外監管進展情況

1.1 國內監管進展

2004 年，我國原國家食品藥品監督管理局《關于納米銀婦用抗菌器等產品分類界定的通知》首次出臺，將其劃歸Ⅱ類醫用器具，并在9月1 日開始實施，截止2006 年，已經有10 個以納米級金屬材料制作的抗菌器品種被授予Ⅱ類醫用器具的認可。盡管納米級復合材料具備許多優異的性能，然而，隨著2006 年4 月11 日《有關納米生物材料類醫藥機械商品類別政策修改的通告》的出臺，這些藥物的使用范圍從Ⅱ類擴展到Ⅲ類，因此，對于那些擁有納米生物材料的醫藥產品，必須加以嚴格的監管，以確保其不會對健康造成不可挽回的損害，從而降低其對環境和公眾健康的危害。Ⅱ級注冊證的使用范圍是：生產、銷售、維護。如果Ⅱ級注冊證已經過時，必須進行Ⅲ級注冊，并遵守相應的法律法規。此前已受理但還沒有審批的含有納米生物材料類的醫療器械，轉國家食品藥品監督管理局按Ⅲ類醫療器械審批注冊。2012年8 月22 日，國家食品藥品監督管理局辦公室發出食藥監辦械[2012]105 號通知，《關于納米銀類產品重新注冊有關事宜的通知》，為把握和掌控納米材料類產品的安全性問題，國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心組織專家論證，明確了含有納米生物材料類的醫療器械產品注冊審評要求，同時向相關企業發出補充資料通知，分別要求補充相關研究資料和驗證資料，如細胞毒性和基因毒性的評價、納米材料的表征、生物相容性評價、質量控制等方面。對于納米銀類產品，如果已經按照第三類醫療器械申請重新注冊，企業應當在2014 年8 月31 日前按照補充資料通知的要求一次性補齊。屆時不能補充資料的，或者補充的資料仍不能符合安全性有效性要求的，不予注冊。由國家納米科學中心牽頭，國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心和中國食品藥品檢定研究院于2020 年聯合組建的國家藥監局納米技術產品研究與評價重點實驗室組建。2021 年，國家藥監局在第二批監管科學行動計劃研究項目中，包含了納米醫療器械監管科學研究項目。在2022 年8 月23 日，國家藥品監督管理局公開發表了針對使用納米技術的醫療設備的安全與有效性評估的指南，其中包含了對設備的分類、風險與收益的評估、以及對設備的安全性進行評估的步驟。此外，還建議使用這種技術設備進行有效性檢查，并采取多種檢查手段，如臺架檢查、體內檢查、電腦仿真、動物實驗以及臨床試驗等。這一部分提供了一個全面的評估方法，來衡量使用納米材料制造的醫療設備的效果。這個方法涵蓋了理化特性、生命周期、動態試驗、外源替代測試/ 電子模型仿真和臨床試驗。

1.2 國外監管進展

2000 年，國家納米技術倡議的創立，使美國政府機構在納米技術方面的研究，食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）啟動了一項旨在增進其納米技術科學知識的項目，以確保FDA的科學家準備好應對納米技術產品可能帶來的監管挑戰，于2006 年成立了納米技術工作組，負責識別監管方法，鼓勵持續開發采用納米技術的創新、安全、有效的FDA監管產品。識別并推薦解決知識或政策差距的方法，使FDA能夠評估創新產品并保護公眾健康。同時也幫助評估FDA的各個監管機構應對納米技術的現狀。2010年，美國FDA頒布的《行業最終指南：考慮FDA監督商品能否涵蓋納米技術的應用》（Considering Whether an FDA-Regulated Product Involves the Application of Nanotechnology）[4]，為美國FDA提供了5 份有關商品納米科技應用領域的最終指南，并且這些指南也一直被持續更新，以確保美國FDA能夠有效地監督商品納米技術的應用。這份指南提供了一個完整的FDA納米技術商品監督機制，旨在保障所使用的納米材料和相關產品的安全和有效性。它建議，只要符合兩個條件的物品，即它們的尺寸和形狀符合100nm的標準，并且它們的設計應當反映它們的尺寸和形狀，從而使它們符合FDA的標準。2018年，美國FDA公開了一份關于納米材料的遺傳毒性評價指南，該指南涵蓋了各種形式的納米粒子，無論是其物理、化學特征還是生物活動，其粒徑均<1μm（1000nm）[5]。

2006 年，歐洲標準化委員會建立了一個全球性的機構，以確保Ⅲ類醫療器械的有效性和安全性，該機構負責研究和評估各種納米級顆粒、成分或部件，以確保它們不會被釋放到患者的器官、組織、細胞或分子中。歐盟于2010 年啟動了3個針對納米材料的REACH 執行項目，旨在分析物質和混合物分類、標簽和包裝監管納米材料的信息要求、化學品安全評估、納米物質鑒定等。2011 年發布了《歐洲委員會關于納米材料的定義》（European Commission Definition of a Nanomaterial）2015 年發布《醫療器械中應用的納米材料潛在健康影響的確定》（Guidance on the Determination of Potential Health Effects of Nanomaterials Used in Medical Devices），為了更好地保護患者的安全，全球監管部門頒布了第一個關于使用納米技術的指南，以便為生產者提供有關該技術的參考，以便他們能夠更好地評估其可能帶來的健康影響[6,7]。2017 年3 月份，歐盟委員會正式發布了“歐盟納米技術政策框架”，其中包括了納米醫療器械的監管要求和安全評估要求。該框架旨在為納米技術的立法與監管提供全面的指導。

2.國內外產品上市情況

2.1 國外產品上市情況

目前，美國與歐盟已經有許多納米類醫療器械上市或正在接受FDA的評估。其中，具有代表性的包括：納米顆粒藥物輸送系統，該技術是將藥物包裹在納米尺度的粒子中，達到精準治療的效果。已經有許多納米顆粒藥物輸送系統被FDA批準上市，例如Docetaxel （Taxotere）、Doxil （doxorubicin HCl liposome injection）等。納米藥物成像技術，該技術是利用納米材料的磁性、光學等特性實現對患者體內病變區域的成像。目前，一些針對腫瘤病變的納米藥物成像技術已經在臨床應用階段，例如C nanoshells、Quantum dots等。納米探針技術，該技術是利用納米粒子的光學、磁性等特性對特定疾病標志物進行檢測。目前，許多納米探針技術正在研究開發中，例如利用納米金粒子技術對人類免疫缺陷病毒進行檢測。美國的阿比韋公司推出的“Titanoceram”納米植入物已經獲得FDA批準用于臨床試驗，該產品主要應用于人工髖關節等領域。法國的雅培公司研究開發出的納米抗菌技術，則可廣泛應用于醫療設備、醫用材料等領域[8-10]。盡管美國與歐盟納米類醫療器械市場在不斷增長，但是由于納米技術的應用仍面臨一些風險和挑戰，如生物相容性問題、長期安全性問題等，FDA與歐盟在批準這些納米類醫療器械上市時十分謹慎[11]。

2.2 國內產品上市情況

2004 年，我國的納米材料醫療器械首次推出，以納米銀為基礎的抗菌類產品占據了大部分的份額；而到了2006年，這一類型的藥物的銷售額達到了驚人的水平，達到了56%，此外，還推出了一種新型的醫學建筑材料，即由氫化磷灰石/ 聚酰胺66 組成的骨充填材料。自2007 年以來，已經有50 種已經獲得Ⅱ類醫療器械認可的納米材料產品正在尋求再次獲得Ⅲ類認可。然而，目前僅剩下一種已經通過認可的納米材料，即由氫化磷灰石/ 聚酰胺66 組成的復合型骨充填材料，尚無法再次獲得認可。根據“納米/Nano”的相關信息，可以看到，目前國內上市的納米藥物包括：使用銀離子制成的護膚膏、使用銀離子填補的牙膏、使用銀離子、量子點、磁性微粒、磁性膠粒等的體外實驗藥物。目前，國內在開發一種新型的納米防護服，它能夠滿足GB19082-2009《醫用一次性使用防護服技術要求》的要求，旨在幫助醫療從業者更好地與存在傳播風險的病毒、細菌、病毒殘留物和污染源保持距離，從而起到保護和隔絕的效果。這款產品的獨特之處體現在它的外層采用了高科技的納米材料層，而內層則采用了高科技的殺菌層，這些層分別由棉布、純棉府綢、二氧化肽層以及銀離子層組成。當它穿著這款產品的時候，它的外層可以有效地阻擋飛沬的濺射、黏附，以及滲透到內層，即便只有極少量的細菌侵入，它們仍然可以被殺菌層所吸收，最終由富含銀的抗菌離子將細菌消滅。通過查詢藥監局網站，了解應用納米類醫療器械產品注冊情況，并選取了較有代表性的16 家納米類醫療器械企業進行問卷調研。收到反饋15 份（2 家企業定為非納米產品）；1 家企業未反饋（企業破產）；13 家企業有效問卷。

調研的9 家納米類無源醫療器械生產企業中，涉及產品14 個，其中已經上市產品8 個，退市產品1 個，正在申報或正在研發中的產品5 個。見圖1。

目前，共有8 種新型產品投放市場，涵蓋了6 家公司，包括納米銀敷料、1 種貼片以及1 種新型的醫療納米羥基磷灰石/聚酰胺66 復合骨充填材料，見表1。

目前，市場上最多的是納米銀醫用敷料產品，有6 個。該產品由粘貼層、抗菌層、離型紙組成。為了減少創面粘連，可在抗菌層上復合一層醫用網狀聚乙烯膜；為了增加吸水性，也可在抗菌層上復合一層吸水層，主要適用于用于傷口創面，輔助減少創面感染。盡管這類產品的注冊證上已經注明了延續前的必要性，但仍有必要補充納米銀顆粒脫落率和釋放動力學驗證資料，以確保其在人體最大使用面積和累計使用時間上的安全性，并且為了更深入地探索納米銀的體內代謝機制，應當選擇合適的動物模型來進行研究。還需要關注相關領域動態，探索研究納米銀的安全閾值、納米銀的吸收、代謝途徑和方式以及納米銀在組織中的蓄積存在形式等。為了確?；颊叩陌踩?，需要對所有患者進行定期隨訪，特別是關注可能導致生殖/ 發育毒性、神經毒性和致癌性的不良事件。將定期匯總隨訪報告，并將相關數據進行統計分析，以便在繼續接受治療時提供參考。

3.原因分析

當前應用納米材料類醫療器械產品上市不多，原因主要集中在以下幾個方面：①由于當前的原材料市場發展水平較低，加之對于工藝技術的缺乏，以及對于納米材料的安全有效性的缺乏，使得這些產品一旦投放使用，就會存在較大的風險；而且，由于納米材料具備獨特的結構，它們的理化性質、藥理學、毒理學、代謝動力學都會發生變異，研發較為復雜。②目前納米材料醫療器械產品整體還處在探索階段，申報周期相對較長，且得到批準的產品較少；國內納米材料基礎研究還有待深入，在醫療器械應用研究相對薄弱，臨床實用化轉化力度不足，且納米類醫療器械產品注冊審批可能周期過長，存在投資收益比不匹配。③該類產品的技術標準不成熟，法規文件相對不完善；應用納米材料類醫療器械大部分是三類產品，產品風險相對較高；因其生物安全性問題等，國家對該類產品的監管更加嚴格。

4.建議

①對已上市產品，嚴格追溯控制，掌握終端去向，加嚴不良事件監測，將上市后數據與上市前審批互動，重視不良事件的收集、分析，如有必要企業可以對生物安全性進一步研究。加強對應用納米材料類產品廣告宣傳的監管，防止企業炒作概念，炒作療效。②對于未上市產品，在安全性尚未明確的情況下，加強對該類產品申報的審評審批。注重產品安全有效性研究，如在體內代謝及最終去向的基礎研究、材料在產品宣稱的預期用途中發揮的功效及相關驗證；納米材料對人體的長期安全性研究、納米材料釋放風險、生物安全評價研究等。③進一步制定和完善應用納米材料類醫療器械的相關標準，定期對企業、審評檢查人員等開展相關培訓，提升企業研發能力和風險防控能力、提高政府部門的審評能力和監管水平。

來源：中國醫療器械信息