醫療器械CRA工作流程指南

CRA，通常叫做監查員，顧名思義，就是做監查。這種理解是片面的。其實監查只是核心工作之一。監查員是連接申辦方和研究者的橋梁，需要保證負責中心項目順利開展，負責這個中心的項目管理，叫中心管理者或者中心項目經理更合適。

監查員的主要工作內容貫穿臨床試驗前，臨床試驗中和臨床試驗后三個階段，具體工作包括：試驗前準備工作(包括倫理批準、簽署合同、試驗材料和物資的供應等等)、試驗中工作（受試者入組、數據SDV和SDR、受試者權益保護(知情同意過程、不良事件和嚴重不良事件的報告及處理)），試驗后工作(包括中心關閉、物資回收等)。

當CRA負責幾個研究中心時，一定要規劃好自己的每個中心的進度和計劃，工作的階段性側重點在哪里。如果入組和結束的項目幾家中心碰在一起的話，工作量會非常的大，所以工作一定要做在平時。

一、中心倫理批件獲取

組長單位批件下來后，分中心就可以開工了。首先，監查員需要在研究中心篩選訪視時就應該掌握，了解倫理委員會的流程和會議安排周期。倫理委員會一般多久開一次會？上一次開會是什么時間？這一次倫理會準備在那一天開會？會后多久可以給出書面意見？有沒有緊急召開倫理委員會的綠色通道？倫理委員會官網、微信公眾號及倫理秘書是這些信息獲取的來源。

其次，監查員需要熟悉方案，對于倫理委員會可能提出質疑和挑戰的地方并且提供書面的解釋和應答準備措施，不清楚的，提前問項目經理。一般來說，倫理委員會更關注受試者收益及風險。同時需要提醒的是，對于方案、知情同意書等修正的遞交，還需要了解方案的修訂具體修訂了那些內容。通常重大試驗操作的改變，如入排標準的改變，需要提供修訂的理由，并且需要倫理委員會上會審批。而對于受試者沒有太大影響的改變，如方案中印刷錯誤的更正等，需要出具勘誤說明即可。CRF修改，只需要倫理備案。

二、啟動會召開和受試者入組

簽署完合同，省局備案后，就可以召開啟動會了。啟動會不是簡單走一個流程，而是突出重點，強調難點，提升研究者對方案的理解，提升執行力，而不是對方案現有的問題進行大規模的討論（以往碰到不少項目，啟動會后再去修改方案，導致試驗反反復復）。啟動會后，真正把所有工作做到位（物資器械交接了嗎，免費流程開通了嗎，器械領取得到嗎，交通費如何發放）。啟動會后，最好當天能入組。第一例是對理論化的實踐，也是問題最多的時候。研究者，機構辦，CRC基本都要到場，把流程理順。

接下來又一個難點接踵而來：受試者入組管理的思考。事實上，受試者入組的速度和很多因素有關，比如受試者數量的大小，研究醫生的積極性，是否存在競爭試驗、申辦方的支持力度，尤其是2020年醫保費用的影響等等。有些客觀因素是無法改變的，不如某種疾病的發病率本來很低。試試上，很多因素可以通過臨床監查員及申辦方的工作加以影響的。臨床監查員及申辦方團隊工作的好壞往往對于試驗的執行(包括入組)會產生決定性的影響。 

第一，提高研究者的積極性，一是提供科學嚴謹的試驗方案，同時提供專業的配合指導和支持以確保方案的執行程度。二是，要制定合理的勞動報酬，使得研究者勞有所獲。三是申辦方提供合格的醫療器械，申辦方派代表指導研究者正確使用。 

第二，監查員要和研究者溝通制定符合該醫院的入組計劃，甚至要具體到周，同時也要考慮整個研究團隊的入組計劃。有了很好的入組計劃，接下來就是努力達成入組計劃。通過定期的研究中心監查和電話溝通，監查員可以了解到每家研究中心的進度。如果沒有達到預期，監查員就要了解入組緩慢的原因：是有競爭性試驗，是研究者臨床任務重還是研究者對方案有疑惑，是合格受試者少，還是外地受試者居多不便隨訪。。分析清楚主要原因后，制定相應的方案和策略，必要時直接請求項目經理，項目總監的支持和指導。

三、臨床試驗監查（SDV和SDR）

醫療器械臨床試驗存在受試者數量多，入組快且集中，CRF填寫及錄入并不是那么及時。首先要采用ALCOA原則（可歸因性、可讀性、同時性、原始性和準確性），進行SDR（SourceData/Documents Review），保證原始文件的完整及準確。原始文件包括醫院的住院病歷、門診病歷、化驗單、備忘錄、患者日記卡、評估清單、護理記錄、藥物分發使用記錄、器械的溫度記錄、影像學資料、心電圖、病理報告等。

其次是進行SDV（Source DataVerification），確保CRF的數據與原始數據一致性。病例數較多時，可以按照受試者入組順利逐一進行SDV，比如：先核對001受試者，再核對002受試者；也可以按照版塊來，比如先核對所有受試者的篩選期，再核對所有受試者的訪視1數據，再核對所有受試者的訪視2數據。同時對數據進行邏輯核查， 邏輯核查包括橫向核查和縱向核查。

橫向核查是不同受試者之間數據比較，研究者操作可能性，醫學判斷的一致性。比如：2010年同一研究者給受試者知情同意時間分別是2020年1月5日9:00，2020年1月5日9:01，知情時間是否足夠？比如：某天研究者共隨訪了5位受試者，可是抽血時間都寫得是9:20，是否有問題？

縱向核查指的是同一受試者的數據從前到后的邏輯性。比如：今年是2020年，CRF中記錄某受試者年齡為25歲，但是出生日期記錄為1980年，數據邏輯性有問題。比如：受試者第一次訪視體格正常，一個月后第二次訪視體格不正常，一個月后第三次訪視體格又正常，到底是記錄錯誤，還是什么原因。比如：CRF記錄無高血壓病史，但伴隨用藥卻有氯沙坦這個降壓藥物的記錄，我們就需要追根問底。 

每個試驗基本都包括這幾個主要因素：實驗室檢查、疾病診斷、病史、治療和入選/排除標準。而這幾個因素互相關聯。比如異常的空腹血糖11.7MMOL/L，就應該聯想到下面幾個疑問：1、受試者有沒有糖尿病?要查看住院病歷的既往史和疾病診斷。如果有糖尿病是否違反了入排標準?  2、受試者有沒有服用降糖藥物或者使用胰島素?查看伴隨用藥記錄，如果有使用這些藥物，是否違反入排，是否使用了禁用藥物。3、同時，當你看到伴隨用藥，也要聯想到伴隨疾病和化驗單及AE的判定?！?/p>

四、結題和中心關閉

醫療器械臨床試驗受試者完成最后一次訪視后，CRA完成最后一例受試者的監查。一方面，CRO進行自查或者稽查，機構質控，進行數據清理和鎖庫。一方面，核查ISF文件夾，回收物資和器械，進行尾款結算，協助倫理結題申請，同時配合統計部門出具總結報告并蓋章。完成最后一次監查，中心關閉。