酶標儀注冊技術審查指導原則（2017年第154號）

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酶標儀注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導和規范酶標儀產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理、機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性做出系統評價。

本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現有產品技術基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。

本指導原則不作為法規強制執行，不包括行政審批要求；但審評人員需密切關注相關法規的變化，以確認申報產品是否符合法規要求。

一、適用范圍

本指導原則適用于僅對ELISA實驗結果進行比色，測量每一測試微孔吸光度值的普通酶標儀，根據《醫療器械分類目錄》（國藥監械〔2002〕302號）類代號為6840-3，品名舉例為“酶免疫”、“半自動酶標儀”，管理類別為Ⅱ類。

本指導原則也適用于全自動酶聯免疫分析儀的讀數模塊。

二、技術審查要點

（一）產品名稱的要求

酶標儀的命名應與《醫療器械分類目錄》（國藥監械〔2002〕302號）或國家標準、行業標準中的通用名稱一致。一般命名為“半自動酶標儀”、“半自動酶標分析儀”、“全自動酶標分析儀”、“酶標分析儀”或“酶標儀”、“酶聯免疫分析儀”。

（二）產品的結構和組成

酶標儀主要由電源、光源系統、單色器系統、樣品室、檢測器、微機和操作軟件等組成。光源發出的光經平行處理后，透過濾光片/光柵射入樣品室，經過待測液后，透射光信號被檢測器檢測，放大及模擬/數字轉換后由微機進行計算、處理，并由顯示器、打印機顯示并打印出最終測定結果。

根據通道數量劃分，酶標儀有單通道和多通道兩種類型。

根據測定模式劃分，酶標儀目前主要有單波長、單波長/雙波長、波長連續可調式三種。

酶標儀結構圖如圖1所示。

1.鍵盤：按鍵操作

2.液晶屏：界面顯示

3.對外接口：串口，USB的連接

4.濾光片部件：聚光及進行濾光片切換

5.光源：鹵素燈/LED

6.風扇：對光源進行散熱

7.光導纖維部件：將從濾光片出來的水平光線分成八個通道并轉換為垂直光線。

8.傳動機構組件：拖動樣本盤行進

9.開關電源：儀器供電

10.酶標板：酶免測量的樣本載體

11.樣本盤：放置酶標板

12.前置部件：光信號檢測處理

（三）產品工作原理/作用機理

酶標儀是利用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法和朗伯-比爾（Lambert-Beer）定律，對待測物質進行定量或定性分析的儀器。光源燈發出的光波經過單色器系統變成一束單色光，進入樣品室中的待測標本，該單色光一部分被標本吸收，另一部分則透過標本照射到光電檢測器上，光電檢測器將不同待測樣本的強弱不同的光信號轉換成相應的電信號，電信號經前置放大、對數放大、模數轉換等處理后送入微處理器進行數據處理和計算，最后由顯示器或打印機顯示結果。微處理機還通過控制電路機械驅動x方向和y方向的運動來移動微孔板，從而實現自動進樣檢測過程。

因該產品為非治療類醫療器械，故本指導原則不包含產品作用機理的內容。

工作原理見圖2。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

酶標儀注冊單元原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。不同光源、不同單色器應劃分為不同注冊單元。

（五）產品適用的相關標準

注：以上標準適用最新版本。

上述標準包括了產品技術要求中經常涉及到的標準。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產品技術要求時與產品相關的國家標準、行業標準是否進行了引用，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對產品技術要求是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業標準發布實施，產品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業標準。

（六）產品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

該產品供臨床采用光電比色法進行人體樣本的酶免疫測定用。

該產品無禁忌癥。

（七）產品的主要風險及研究資料

1.酶標儀的風險管理報告應符合YY/T 0316—2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，判斷與產品有關的危害，估計和評價相關風險，控制這些風險并監視控制的有效性。

主要的審查要點包括：

1.1與產品有關的安全性特征判定可參考YY/T 0316的附錄C；

1.2危害、可預見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316的附錄E、I；

1.3風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監視相關方法可參考YY/T 0316的附錄F、G、J。

1.4產品的主要危害

1.4.1能量危害

電磁能：可能共同使用的設備（移動電話等）對酶標儀的電磁干擾，靜電放電對酶標儀產生的干擾，酶標儀產生的電磁場對可能共同使用的設備的影響等引發的危害。

墜落：墜落導致機械部件松動，導致測量錯誤、誤差過大或顯示異常。

1.4.2生物學和化學危害

生物學：公共場所未經清洗、消毒的與人體接觸的部件引起的交叉感染；酶標儀的原材料有毒有害對人體造成的危害。

化學：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發的危害；長時間不使用的電池未經取出，導致電池漏液引發的危害。

1.4.3操作危害

不正確的測量：產品的檢測裝置超過壽命或長時間未經校準，導致誤差過大；

未按使用說明書中的要求進行測量，造成的測量失敗、測量誤差過大；

在制造商規定的使用環境條件外使用產品，可能造成測量誤差過大，產品壽命降低。

1.4.4信息危害

包括標記缺少或不正確，標記的位置不正確，不能被正確地識別，不能永久貼牢和清楚易認；

不符合法規及標準的說明書，包括說明書中未對限制充分告知，未對不正確的操作、與其他設備共同使用時易產生的危害進行警告，未正確標示儲存條件、消毒方法、維護信息，未對因長期使用產生功能喪失而可能引發的危害進行警告，未對合理可預見的誤用進行警告等引發的危害。

表2、表3依據YY/T 0316的附錄E 提示性列舉了酶標儀可能存在危害的初始事件和環境，示例性地給出了危害、可預見的事件序列、危害處境和可發生的損害之間的關系，給審查人員予以提示、參考。

由于酶標儀的原理、功能和結構的差異，本章給出的風險要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風險管理過程的組成部分，不是風險管理的全部。生產企業應按照YY/T 0316中規定的過程和方法，在產品整個生命周期內建立、形成文件和保持一個持續的過程，用以判定與醫療器械有關的危害、估計和評價相關的風險、控制這些風險并監視上述控制的有效性，以充分保證產品的安全和有效。

2.研究資料

2.1產品性能研究

應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

2.1.1光源系統：通常有鹵素燈或LED兩種。

2.1.2單色器系統：濾光片應有溯源性；光柵系統應標明可連續波長的范圍。

2.1.3光導纖維部件：將從單色器系統出來的水平光線分成多個通道并轉換為垂直光線。需考慮不同通道之間的差異性，調節并檢測光線的垂直性。

2.1.4光電檢測器：用于光信號檢測處理，是重要的元器件之一。

2.2產品有效期研究

應當提供產品有效期的驗證報告，報告中應對申報產品中包含的易耗、易損、需定期更換或者具有固定使用壽命的主要元器件的情況進行詳細描述，詳述確定產品使用期限或者失效期的具體方法，給出產品使用期限或者產品失效期。

2.3軟件研究

軟件研究參見《醫療器械軟件注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第50號）的相關要求。

含有軟件的產品，應當提供一份單獨的醫療器械軟件描述文檔，內容包括基本信息、實現過程和核心算法，詳盡程度取決于軟件的安全性級別和復雜程度。同時，應當出具關于軟件版本命名規則的聲明，明確軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發行所用的標識版本。

（八）產品技術要求應包括的主要性能指標

本條款給出典型酶標儀需要滿足的主要技術指標，其他技術指標企業可參考相應的國家標準、行業標準，根據企業自身產品的技術特點制定相應的要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業標準的有關要求。如有不適用條款（包括國家標準、行業標準要求），企業在研究資料的產品性能研究中必須說明理由。

企業制定注冊產品的技術要求中的產品名稱應使用中文，并與申請注冊的中文產品名稱相一致。產品技術要求中應明確產品型號和/或規格，以及其劃分的說明。對同一注冊單元中存在多種型號和/或規格的產品，應明確各型號及規格之間的所有區別（必要時可附相應圖示進行說明），且性能指標應能滿足以下要求：

1.型號/規格及其劃分說明

2.性能指標

2.1外觀

2.1.1文字和標志應清晰可見，標志粘貼牢固，不得松脫或卷邊；

2.1.2表面應平整、光潔、色澤均勻、無磕碰、劃傷及凹凸不平等缺陷；

2.1.3緊固件連接應牢固可靠，不得有松動；

2.1.4運動部件應平穩，不應卡住、突跳及顯著空回，鍵組回跳應靈活。

2.2性能要求

2.2.1波長準確度

儀器用濾光片波長準確度應不超過±2nm。

2.2.2吸光度準確度

在相應波長下儀器的準確度應符合表4的要求。

2.2.3線性：

在吸光度值為（0—3.000）A范圍內，線性相關系數不低于0.990。

2.2.4吸光度重復性

儀器重復性測量的變異系數CV應不大于1.0%。

2.2.5吸光度穩定性

儀器吸光度的穩定性應不超過±0.005A。

2.2.6靈敏度

使用濃度值為5mg/L的酶標儀用靈敏度溶液標準物質，儀器測量吸光度值應不小于0.01A。（酶標儀用靈敏度溶液標準物質制備方法見JJG 861—2007《酶標分析儀》附錄A）

2.2.7通道差異

以空氣為參比，測量8個通道的吸光度差異，要求結果應不大于0.02A。

2.3安全要求

應符合GB 4793.1、GB 4793.9、YY 0648中適用條款的要求。

2.4環境試驗要求

分析儀環境試驗要求應符合GB/T 14710中適用條款的要求。

2.5軟件功能

2.5.1具有數據檢測功能；

2.5.2可靈活設置測試項目、測試方法和測試日期；

2.5.3可連續保存依次測試的項目及結果；

2.5.4可顯示并打印測試項目、測試數據和測試時間。

2.6電磁兼容性

應符合GB/T 18268.1、GB/T 18268.26中適用條款的要求。

（九）同一注冊單元中典型產品的確定原則

1.典型產品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品。

2.應考慮功能最齊全、結構最復雜、風險最高的產品。

3.注冊單元內各種產品的主要安全指標、性能指標不能被某一產品全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產品作為典型產品，同時還應考慮其他產品中未被典型產品所涵蓋的安全指標及性能指標。

（十）產品生產制造相關要求

應當明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。一般包括下列工藝程序：

1.各組件裝配：

如Y軸馬達組件、X軸馬達組件、光路組件、光纖組件、載板架組件、孵育板組件、濾光輪轉動組件等分別進行裝配。

2.總裝配：將各組件進行總裝配。

3.功能測試

4.老化試驗

5.性能測試

6.出廠檢驗

（十一）產品的臨床細化要求

根據《關于發布免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第12號），“產品名稱：半自動酶標分析儀/全自動酶標分析儀，分類編碼：6840”包含在免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄中，注冊申請人需按照 《關于醫療器械（含體外診斷試劑）注冊申報有關問題的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第129號）和《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）的要求提交臨床評價資料。

（十二）產品的不良事件歷史紀錄

暫未見相關報道。

（十三）產品說明書和標簽要求

酶標儀產品的說明書和標簽應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和GB/T 29791.3—2013《體外診斷醫療器械 制造商提供的信息（標示）第3部分：專業用體外診斷儀器》中的相關要求。說明書和標簽的內容應當真實、完整、科學，并與產品特性相一致，文字內容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數據等應相互一致，并符合相關標準和規范要求。

1.產品說明書一般應包含下列主要內容：

（1）產品名稱、型號、規格；

（2）注冊人的名稱、住所、聯系方式及售后服務單位，進口醫療器械還應當載明代理人的名稱、住所及聯系方式；

（3）生產企業名稱、住所、生產地址、聯系方式及生產許可證編號，委托生產的還應當標準受托企業的名稱、住所、生產地址、生產許可證編號；

（4）醫療器械注冊證編號；

（5）產品技術要求的編號；

（6）產品性能、主要結構組成、適用范圍；

（7）注意事項、需要警示以及提示的內容；

（8）安裝和使用說明或者圖示；

（9）產品維護和保養方法，特殊儲存、運輸條件、方法；

（10）生產日期、使用期限或者失效日期；

（11）配件清單，包括配件、附屬品、損耗品更換周期以及更換方法的說明等；

（12）醫療器械標簽所用的圖形、符號、縮寫等內容的解釋；

（13）說明書的編制或者修訂日期；

（14）其他應當標注的內容。

2.標簽

至少應包括以下信息：

（1）產品名稱、型號、規格；

（2）注冊人的名稱、住所、聯系方式，進口醫療器械還應當載明代理人的名稱、住所及聯系方式；

（3）醫療器械注冊證編號；

（4）生產企業名稱、住所、生產地址、聯系方式及生產許可證編號，委托生產的還應當標準受托企業的名稱、住所、生產地址、生產許可證編號；

（5）生產日期、使用期限或者失效日期；

（6）電源連接條件、輸入功率；

（7）根據產品特性應當標注的圖形、符號以及其他相關內容；

（8）必要的警示、注意事項；

（9）特殊儲存、操作條件或者說明；

（10）使用中對環境有破壞或者負面影響的醫療器械，其標簽應當包含警示標志或者中文警示說明。

醫療器械標簽因位置或者大小受限而無法全部標明上述內容的，至少應當標注產品名稱、型號、規格、生產日期和使用期限或者失效日期，并在標簽中明確“其他內容詳見說明書”。

三、審查關注點

（一）審查產品名稱時應注意產品名稱中不應包含產品型號規格，如：XXXX型酶標儀。

（二）審查產品原理、結構時應首先明確該產品單色器是采用濾光片或者光柵，是單波長還是雙波長或者連續波長可調，是單通道還是多通道。

（三）光柵式酶標儀應關注全波長范圍及波長連續可調的遞增情況，如遞增量等。

（四）使用說明書中應給出配套使用試劑盒變化的警示。

（五）本指導原則適用范圍為半自動酶標儀或全自動酶標儀的讀數模塊，若產品包含其他系統或裝置，應有相應的技術要求控制其安全性有效性，如帶孵育器的要考慮其溫控性能以及冷凝水對檢測的影響等。這些系統或裝置必要時可應考慮臨床試驗或驗證。

（六）審查產品臨床評價資料的時候，應注意對比產品與申報產品在工作原理、性能指標、預期用途上是否實質性等同。性能指標存在差異的，應對是否會帶來新風險及影響預期應用做出評價。

（七）在審查注冊產品技術要求時應注意安全性指標，應執行GB 4793.1、GB 4793.9和YY 0648中適用條款的要求。

（八）產品環境試驗要求應符合GB/T 14710中適用條款的要求。

（九）產品的電磁兼容性應符合GB/T 18268.1、GB/T 18268.26中適用條款的要求。

四、編寫單位

上海市食品藥品監督管理局認證審評中心。