大型蒸汽滅菌器注冊技術審查指導原則（2016年第27號）

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大型蒸汽滅菌器注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對大型蒸汽滅菌器注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對大型蒸汽滅菌器的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于《醫療器械分類目錄》中第二類大型蒸汽滅菌器產品（不包括立式蒸汽滅菌器），管理類代號為6857。

二、技術審查要點

（一）產品名稱要求

產品的命名應采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準上的通用名稱，或以產品結構、控制方式為依據命名，例如大型蒸汽滅菌器（自動控制型）、大型蒸汽滅菌器（手動控制型）等。

（二）產品的結構和組成

1.大型蒸汽滅菌器產品一般由容器（滅菌室）、控制系統、管路系統、加熱系統、安全裝置、外罩等部分組成（不同生產企業的產品，在結構上存在一定差異，不完全與本部分描述一致）。

（1）容器（滅菌室）是滅菌器的核心承壓部件，是運行滅菌過程的載體。

（2）控制系統（包括相應控制軟件）用于自動控制相關元器件的動作以實現既定的滅菌工藝要求。

（3）管路系統用于實現滅菌介質的輸送、內室真空等滅菌工藝的要求。

（4）加熱系統用于產生蒸汽供滅菌用（也可外接蒸汽）。

（5）安全裝置用于保護滅菌器自身安全和操作者安全。

（6）外罩主要起裝飾和保護設備的作用。

2.大型蒸汽滅菌器（手動控制型）采用蒸汽為滅菌因子殺滅負載微生物，壓力、溫度、時間等滅菌的主要技術參數由手工設定并控制，通常不具有預真空或脈動抽真空功能。

3.大型蒸汽滅菌器（自動控制型）采用蒸汽為滅菌因子殺滅負載微生物，壓力、溫度、時間等滅菌的主要技術參數由程序設定并控制，可具有預真空或脈動抽真空功能。

（三）產品工作原理/作用機理

壓力蒸汽滅菌器是通過重力置換、機械抽真空等方式，根據濕熱滅菌的原理，以飽和的濕熱蒸汽為滅菌因子，在高溫、高壓、高濕的環境下，根據一定壓力和時間的組合作用下，實現對可被蒸汽穿透的物品的滅菌。

濕熱滅菌的基本原理見編制說明。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

1.醫療器械產品的注冊單元以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。

2.按照國家、行業標準，參考國際標準及慣例，大型蒸汽滅菌器產品可以劃分為兩個注冊單元，分別為：

（1）大型自動蒸汽滅菌設備注冊單元

執行標準《大型蒸汽滅菌器技術要求自動控制型》（GB 8599—2008）

（2）大型手動蒸汽滅菌設備注冊單元

執行標準《大型蒸汽滅菌器手動控制型》（YY 0731—2009）

例：蒸汽滅菌器容積70升，自動控制。則由以上信息可知該產品為“大型自動蒸汽滅菌設備注冊單元”。

注：產品技術要求中須明確標注屬于哪個注冊單元。例：“脈動真空壓力蒸汽滅菌器”產品，其應在產品技術要求中明確其屬于上述哪個注冊單元。

（五）產品適用的相關標準

目前與產品相關的國際標準、國家標準及行業標準列舉如下：

表1相關產品標準

上述標準包括了產品經常涉及到的標準。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產品技術要求時與產品相關的國家、行業標準是否進行了引用，以及引用是否準確。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多、內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業標準發布實施，產品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業標準。

（六）產品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

供醫療器械、衛生材料等濕熱滅菌用。

產品無絕對禁忌癥，但不能對不適合濕熱滅菌的物品進行滅菌。

（七）產品的主要風險

1.風險分析方法

（1）在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下；非正常使用條件下。

（2）風險判定及分析應包括：對于患者的危害；對于操作者的危害；對于環境的危害。

（3）風險形成的初始原因應包括：人為因素（包括不合理的操作）；產品結構的危害；原材料危害；綜合危害；環境條件。

（4）風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危害等。

2.風險分析清單

產品的風險分析資料應符合《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》（YY/T 0316—2008）的有關要求，審查要點包括：

（1）風險分析：包括醫療器械適用范圍和與安全性有關特征的判定、危害的判定、估計每個危害處境的風險。

（2）風險評價：對于每個已判定的危害處境，評價和決定是否需要降低風險。

（3）風險控制措施的實施和驗證結果，必要時應當引用檢測和評價性報告，如醫用電氣安全等。

（4）風險可接受準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生，任何一個或多個剩余風險的可接受性評定。

根據《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》（YY/T 0316—2008）對已知或可預見的風險進行判定，產品在進行風險分析時至少應包括以下主要危害，企業還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，企業應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2產品主要危害

（八）產品技術要求應包括的主要性能指標

對產品的主要性能指標的審查，可以通過對檢驗報告內容的審查來評價是否達到了要求，檢驗報告的內容是否齊全又可以通過對產品技術要求的內容是否齊全來進行審查。因此產品技術要求的審查是產品主要技術性能指標審查中最重要的環節之一。

可以通過對是否具有以下主要內容來進行審評。

1.規格型號

可按預期用途、負載、結構型式、滅菌內室大小等分為不同型號和規格。如自帶蒸汽發生器、外接蒸汽式；按門的多少分為單開門滅菌器、雙開門滅菌器；按開門方式分為自動門滅菌器、手動門滅菌器；按缸體形狀分為矩形滅菌器、圓形滅菌器。

2.工作條件

明確溫度、相對濕度、大氣壓力、電源電壓、頻率、功率、蒸汽、水等方面的要求（根據GB 4793.1—2007、GB 8599—2008或YY 0731—2009等標準）。

3.一般性能

根據注冊單元的不同，分別執行標準GB 8599—2008或YY 0731—2009。

對于被GB 8599—2008或YY 0731—2009標準覆蓋的立式蒸汽滅菌器產品，在執行標準過程中除需要對應的執行上述兩項標準外，同時還需要執行《立式蒸汽滅菌器》（YY 1007—2010）標準。

4.安全性能

應符合GB 4793.1—2007、GB 4793.4—2001的要求。

5.電磁兼容

應符合GB/T 18268.1—2010的要求。

應在注冊申報資料中明確產品屬于基本型、工業型、受控電磁環境型中的哪種形式。本類產品一般屬于工業型。

6.環境試驗

應符合GB/T 14710—2009的要求。

應逐項審查上述要求和檢驗結果是否符合規定。

（九）同一注冊單元內注冊檢驗代表產品確定原則和實例

注冊檢驗代表產品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品，應考慮功能最齊全、滅菌模式最全、結構最復雜、不同滅菌模式對應的技術參數要求最高、風險最高的產品，且應是容積最大的型號。

注冊單元內各種產品的主要安全指標、性能指標不能被某一產品全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產品作為典型產品，同時還應考慮其他產品中未被典型產品所涵蓋的安全指標及性能指標。

此外，產品在實施GB 4793系列標準檢測時，應對電磁兼容性能按照電磁兼容標準要求實施檢測。醫療器械檢測機構對涉及電磁兼容性能的檢測出具檢測報告，對于檢測過程中發現的重大問題，如基本性能判據、型號覆蓋等問題，應在檢測報告備注中詳細載明有關問題并注明自身意見，以供技術審查部門參考。

（十）產品生產制造相關要求

應當明確產品生產工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。

生產工藝應已通過驗證，能夠生產出質量穩定、安全有效的產品，在注冊質量管理體系核查中，對此項內容進行核查。關鍵工序、特殊過程應編制并執行工藝規程或作業指導書。

本類產品的關鍵過程一般包括焊接、水壓試驗、檢驗。但當上述過程中的一個或多個通過外包的方式來實現時，生產企業應對外包過程實施有效控制。

（十一）產品的臨床評價細化要求

1.大型蒸汽滅菌器產品已列入《免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄》，注冊申請時提交臨床評價資料的要求：

（1）提交申報產品相關信息與《免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄》所述內容的比對資料，證明兩者具有等同性。

（2）提交申報產品與國內已上市同品種醫療器械的比對說明，比對內容包括基本原理、所用材料、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

2.超出《免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄》覆蓋范圍的大型蒸汽滅菌器產品，應按照《醫療器械注冊管理辦法》、《醫療器械臨床評價技術指導原則》等法規的相關規定開展臨床試驗或臨床評價。開展臨床試驗的，申請人應當提交臨床試驗協議、倫理委員會批件、臨床試驗方案和臨床試驗報告。

（十二）該類產品的不良事件歷史記錄

壓力泄漏、水垢阻塞管路等。

（十三）產品說明書和標簽

產品說明書一般包括使用說明書和技術說明書，兩者可合并。說明書、標簽應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》的要求，并參照GB 8599—2008、YY 0731—2009、《固定式壓力容器安全技術監察規程》等相關標準/規程的要求進行編寫。還應關注以下內容：

1.產品性能、主要技術參數。

2.關于滅菌原理、殺滅微生物類別的說明。

3.關于提醒使用者對滅菌效果進行驗證的警示說明。

4.應對產品使用方法、主要組件的壽命等情況做出說明。

5.對于容器的技術指標表述。

6.對于電磁兼容所聲稱的有關內容（預期場所、類別等）。

7.提示不要超出產品適用范圍使用。

8.提示對滅菌效果進行監測。

9.對于安全性方面的提醒。

10.常見故障及排除方法。

（十四）產品研究要求

應至少以下方面開展研究。

1.產品性能研究

應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

研究資料中，應當對是否具有壓力容器設計制造資格進行說明，應當提供關于滅菌效果的驗證資料。

2.產品有效期和包裝研究

因各生產企業采用的原材料不同，同時考慮到使用頻次的不同及一些不可預期的因素，產品的實際有效期會不同。建議參照行業協會的產品推薦使用壽命確定產品有效期，或對產品有效期進行研究驗證。

產品經環境試驗和模擬運輸試驗驗證，包裝應符合運輸和貯存的要求。

3.軟件研究

參見《醫療器械軟件注冊技術審查指導原則》的相關要求。

4.其他資料

證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

三、審查關注點

（一）產品電氣安全、電磁兼容和主要技術性能指標是否執行了國家和行業的強制性標準，是否引用了適用的推薦性標準；產品技術要求是否參考了醫療器械檢驗機構出具的預評價意見。

（二）產品的主要風險是否已經列舉，并通過風險控制措施使產品的風險在合理可接受的水平之內。

（三）臨床評價資料是否按照法規要求提供。

（四）說明書是否符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》及相關國家標準、行業標準的規定。必須告知用戶的信息是否完整。說明書中應提供突發事項的應急預案。

（五）研究資料中，應當對是否具有壓力容器設計制造

資格進行說明，應當提供關于滅菌效果的驗證資料。

大型壓力蒸汽滅菌器注冊技術審查
指導原則編制說明

一、指導原則編寫目的

（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規范第二類大型壓力蒸汽滅菌器產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評。

（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品機理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

二、指導原則編寫依據

（一）《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）

（二）《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

（三）《醫療器械臨床試驗規定》（國家食品藥品監督管理局令第5號）

（四）《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

（五）《關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

（六）《關于YY 0505—2012醫療器械行業標準實施有關工作要求的通知》（食藥監辦械〔2012〕151號）

（七）《關于發布免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第12號）

（八）國家食品藥品監督管理部門發布的其他規范性文件。

三、指導原則中編寫考慮

（一）本指導原則僅適用于符合GB 8599—2008或YY 0731—2009定義的第二類大型壓力蒸汽滅菌器產品。

（二）產品應適用的相關標準中給出了現行有效的國家標準、行業標準（包括產品標準、基礎標準），以及相應的國際標準。

（三）產品的主要風險參照YY/T 0316—2008，考慮產品自身使用時可能的危害以及技術審查時的要點。對于存在的危害，企業應在設計、驗證、檢測和改進的過程中根據風險采取有效的控制措施。

（四）產品的主要性能指標中給出了產品需要考慮的各個方面，有些需參照相關的國家標準、行業標準，有些則需要依據產品的具體情況。

（五）產品的不良事件歷史記錄主要由山東省藥品不良反應監測中心的提供，也征詢了相關領域的臨床專家。

（六）對于被GB 8599—2008或YY 0731—2009標準覆蓋的立式蒸汽滅菌器產品，在執行標準過程中需要對應的執行上述兩項標準，同時還需要執行《立式蒸汽滅菌器》（YY 1007—2010）標準。

（七）壓力蒸汽滅菌器的滅菌原理是濕熱滅菌，濕熱滅菌是使微生物的蛋白質及核酸變形導致其死亡。這種變形首先是分子中的氫鍵分裂，當氫鍵斷裂時，蛋白質及核酸內部結構被破壞，進而喪失了原有功能。為有效地使蛋白質變形，在采用高壓蒸汽滅菌時，就需要水蒸氣有足夠的溫度和持續時間，這對滅菌效果十分重要。其滅菌過程是建立在時間、溫度、壓力之間的比例協調基礎上的，即作為熱源載體的飽和蒸汽與滅菌器材之間的熱傳遞并持續相對應的時間而完成滅菌的過程。高溫飽和水蒸氣可迅速使蛋白質變形，在規定操作條件下，蛋白質發生變形的過程即微生物死亡的過程。

四、指導原則編寫單位和人員

本指導原則的編寫成員由山東省食品藥品監督管理局審評認證中心醫療器械產品注冊技術審評人員、山東省食品藥品監督管理局行政審批人員、山東省醫療器械產品質量監督檢驗中心專家、相關生產企業專家共同組成。