骨水泥套管組件注冊技術審查指導原則（2018年第107號）

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骨水泥套管組件注冊技術審查指導原則
（2018年第107號）

本指導原則旨在為申請人進行骨水泥套管組件注冊申報提供技術指導，同時也為藥品監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則是對骨水泥套管組件注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于骨水泥套管組件，包括骨水泥槍（或稱骨水泥注入器、骨水泥填充器、骨水泥攪拌器等）和進入椎體的工作通道器械（包括經皮穿刺器械、導引器械、擴張套管、高精度鉆、工作套管等），有一次性使用和可重復使用產品，用于混勻骨水泥，并將骨水泥注入（輸送）到骨髓腔或椎體。

本指導原則不適用于骨擴張器（有多種形式，常稱為椎體擴張器、球囊擴張器、椎體膨脹器等）、椎體擴張壓力泵和骨水泥產品。

本指導原則所稱的骨水泥套管組件，根據《關于明確骨水泥套管組件和椎體擴張（成形）器械管理類別的通知》（國食藥監械〔2010〕133號），按照第二類醫療器械進行管理。

二、技術審查要點

（一）產品名稱的要求

產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）的要求，可采用相關國家標準、行業標準上的通用名稱，或以產品結構和適用范圍為依據命名。例如：骨水泥套管組件、椎體成形手術器械（包）、骨水泥槍、骨水泥注入器（套件）、骨水泥填充器（套件）、骨水泥攪拌器（套件）等。

（二）產品的結構和組成

審查時應根據具體產品用途確定結構組成，明確一次性和重復性使用組件。常見產品組成示例：

1. 髖關節置換術用骨水泥套管組件

一般由骨水泥槍、輸送器（包含活塞）或注入器、攪拌杯（混合碗）、攪拌棒、漏斗等組成。

2. 椎體成形術用骨水泥套管組件

一般由穿刺針、導針、工作套管、擴張器、手動骨鉆和骨水泥注入（推進）裝置等組成。

（三）產品工作原理/作用機理

骨水泥套管組件為配合骨水泥使用的器械，根據產品結構和組成用于不同的骨科手術，通常使用時至少需要攪拌杯及攪拌棒來調拌骨水泥。例如，在髖關節置換術中，利用攪拌器將骨水泥混勻，灌入套管中，在骨水泥槍推注作用下，將骨水泥打入骨髓腔等患處，通過打入的骨水泥來填充骨髓腔，骨水泥固化后起到固定關節假體的作用;在椎體成形術中，利用導針、工作套管、擴張套管、骨鉆等器械構建椎體通道，可與球囊等機械方式膨脹器械聯用，在進行椎體內擴張后，通過本產品將攪拌好的骨水泥注入到椎體患處，通過骨水泥固化后填充椎體空間，起到恢復椎體形態，重塑椎體的作用。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元劃分應根據《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）要求，“醫療器械注冊或者備案單元原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據?！惫撬嗵坠芙M件產品注冊單元的劃分主要考慮產品的預期用途，預期用途不同的產品不作為同一單元，例如“髖關節置換術用骨水泥套管組件”和“椎體成形術用骨水泥套管組件”應作為不同的注冊單元，適用范圍相同的產品可以作為一個注冊單元，如手工攪拌的和真空攪拌的骨水泥攪拌裝置可作為同一注冊單元。

（五）產品適用的相關標準

根據產品自身特點適用表1中相關標準：

表1 相關產品標準

注：本指導原則中標準適用最新版本，下同。

上述標準為本產品所涉及到的相關標準，各企業可以根據實際情況選擇引用。如有新版國家標準、行業標準發布實施，應執行最新版本的國家標準、行業標準。

（六）產品的適用范圍/預期用途/禁忌癥

該產品為配合骨水泥使用的器械，可根據產品結構和臨床用途確定適用范圍。

適用范圍示例：

1.關節置換術用骨水泥套管組件：用于混勻骨水泥，并將骨水泥注入（或填充）至骨髓腔或所需部位。

2.椎體成形術用骨水泥套管組件：用于脊椎手術建立手術通道，并通過該通道注入骨水泥。

（七）產品的主要風險

1.風險分析方法

1.1在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

1.2風險判定及分析應包括：對患者的危害、對于操作者的危害和對于環境的危害。

1.3風險形成的初始原因應包括：人為因素，產品結構的危害，原材料危害，綜合危害，環境條件。

1.4風險判定及分析考慮的問題包括：骨水泥套管組件產品原材料生物危害;產品質量是否會導致使用中出現不正常結果;操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性;使用過程可能存在的危害等。

2.風險分析清單

骨水泥套管組件產品應按照YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》進行風險分析。審查要點包括：

2.1產品定性定量分析是否準確（依據YY/T 0316—2016附錄C）;

2.2危害分析是否全面（依據YY/T 0316—2016附錄E）;

2.3風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。

根據YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》附錄E對骨水泥套管組件已知或可預見的風險進行判定，在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害。企業還應根據自身產品特點確定其他危害（見表2），并采取應對措施，確保風險降到可接收程度。

表2 骨水泥套管組件產品的主要危害

（八）產品的研究要求

1.產品性能研究

應當提供骨水泥套管組件產品的性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括所有指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。應明確設計和研發過程中為符合主要性能指標要求所采用的方式，主要材料的選擇、來源及質量要求，影響產品的主要工藝驗證內容等。

2.生物相容性的評價研究

根據GB/T 16886.1—2011《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》標準中的方法，對骨水泥套管組件產品進行生物相容性評價。申請人如通過生物學試驗進行生物學評價，按照GB/T 16886.1—2011中醫療器械分類的規定，骨水泥套管組件產品中與人體直接或間接接觸的組件，接觸時間小于24小時，屬于與組織/骨短期接觸的器械。依據GB/T 16886.1—2011附錄A中要考慮的評價試驗，骨水泥套管組件需要做的生物相容性評價試驗為細胞毒性、皮內反應、遲發型超敏反應。

3.滅菌工藝研究

企業應明確產品的滅菌方式，產品注冊申報時應提交確定滅菌方式的相關研究資料。

如產品通過環氧乙烷進行滅菌，應根據GB 18279《醫療保健產品的滅菌 環氧乙烷》系列標準的要求對滅菌工藝進行確認，包括產品滅菌的適用性、包裝及材料要求、生物指示物及化學指示物的選取、滅菌劑的配方及要求、初始污染菌的要求、滅菌時環氧乙烷濃度、滅菌溫度、相對濕度、抽真空速率、加藥量、預熱時間、滅菌時間、換氣次數、壓力控制范圍、解析方法及時間等。通過對滅菌過程進行確認，提交滅菌確認報告。應根據GB 16886.7—2015《醫療器械生物學評價 第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量》明確殘留劑信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

如產品通過輻照方式進行滅菌，應根據GB 18280《醫療保健產品滅菌 輻射》系列標準的要求對輻射滅菌過程進行確認，以確定材料的適用性，建立滅菌劑量和最大耐受劑量，確定產品裝載模式，確定產品劑量分布圖，設置輻照周期定時器等。通過對滅菌過程進行確認，提交滅菌確認報告。

4.產品有效期和包裝研究

產品有效期一般包括產品的貨架壽命和使用壽命，貨架壽命是指器械能夠發揮擬定作用的時間段，使用壽命是指在不能發揮擬定功能之前，器械的實際使用時間，或重復使用次數和時間。骨水泥套管組件的有效期可根據組件的形式進行考慮，一般無菌方式提供的組件要考慮貨架壽命，非無菌方式提供的可重復性使用的器械要考慮使用壽命。產品有效期應得到有效驗證，驗證試驗可采用加速穩定性試驗和實時穩定性試驗，企業需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。產品有效期驗證資料可包括以下內容：產品原材料/組件、包裝材料、生產工藝、滅菌方法、儲存運輸條件等基本信息，有效期相關影響因素的說明，穩定性試驗的試驗方案及試驗報告等，包裝封口工藝驗證方案及報告等。

產品包裝主要對產品起到防護和無菌屏障的作用，采用無菌包裝形式的可結合產品有效期研究共同進行。無菌醫療器械包裝研究可參考GB/T 19633《最終滅菌醫療器械的包裝》系列標準、YY/T 0681《無菌醫療器械包裝試驗方法》系列標準、YY/T 0698《最終滅菌醫療器械包裝材料》系列標準等。

（九）產品技術要求的主要性能指標

本條款給出骨水泥套管組件產品需要滿足的性能要求，其他性能要求企業可參考相應的國家標準、行業標準，根據企業自身產品的技術特點制定相應的要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業標準的有關要求。企業在制定產品技術要求時，性能要求內容應根據適用情況采用以下要求：

1.應明確產品材料要求。與骨水泥或人體接觸的材料應具有良好的生物相容性，應滿足生物學評價要求或符合相關國家/行業標準要求，如醫用聚丙烯材料應符合YY/T 0242—2007的要求，醫用不銹鋼材料應符合YY/T 0294.1—2016或GB 4234—2003的要求。

2.應明確產品重要部位尺寸及公差并給出結構圖。

3.應明確產品外觀要求。如要求各部件表面應清潔、光滑圓整，不應有凹凸不平、鋒棱、毛刺、飛邊、劃傷、銹跡、附著物等缺陷;高分子材料組件不應有裂紋、氣孔和機械雜質。

4.應明確產品物理性能要求?？砂ㄈ缦聝热荩?/p>

4.1產品整體密封性要求。如要求產品各連接部位不得有松動和脫落現象，應具有良好的密封性。

4.2關鍵部位的連接處應有牢固度要求。如要求在一定持續拉力條件下保持相應時間，連接處無破損現象。

4.3采用負壓攪拌裝置的，應明確在一定負壓吸引條件下的管體或罐體的可靠性要求。

4.4金屬部件的物理性能（如硬度等）可根據臨床使用要求確定。如經皮穿刺針可包括金屬針管的剛性和韌性要求。

5.應明確產品化學性能要求。如采用環氧乙烷滅菌，其殘留量一般應小于10μg/g;金屬部件應具有良好的耐腐蝕性等。

6.產品經確認的方法滅菌后應無菌。

7.應明確產品的使用性能。如骨水泥槍的推動桿滑動應靈活自如，不得有卡阻及滑脫現象。

8.其他組件應根據自身特性制定專有技術指標，應能滿足使用要求。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則和實例

1.同一注冊單元中典型產品是指能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的產品，如功能最齊全、結構最復雜、風險最高等情形的產品。

2.典型產品的確定可以通過比較同一注冊單元內所有產品的技術結構、性能指標和預期用途等相應資料，說明能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。

3.舉例

3.1包含真空攪拌器械組件的骨水泥套管組件與包含手工攪拌器械組件的產品相比，包含真空攪拌器械組件的骨水泥套管組件指標要求更高。所以包含真空攪拌器械組件的骨水泥套管組件應作為這個注冊單元中的典型產品。

3.2同一單元中，組件多的骨水泥套管組件覆蓋組件少的骨水泥套管組件，故選擇組件最多的產品型號作為典型產品。

（十一）產品生產制造相關要求

產品注冊申報材料應明確產品生產工藝過程，可采用流程圖的形式，并提供驗證報告說明其過程控制點，如注塑、滅菌等工藝過程。各組件生產過程中如使用加工助劑，應明確使用情況及雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制要求。

產品生產工藝過程（示例）：原材料采購、進貨檢驗、入原料庫、外購件清洗、金屬件機加工、部件注塑、過程檢驗、入半成品庫、裝配、包裝、滅菌、最終檢驗、入庫。

（十二）產品的臨床評價要求

注冊申請人應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）的要求提供臨床評價資料。骨水泥套管組件的臨床評價方式可根據產品組件的具體組成來確定，一般分以下兩種情況。

對列入免于進行臨床試驗醫療器械目錄（國家藥品監督管理局通告2018年第94號，以下統稱《目錄》）的產品，注冊申請人在申報以上骨水泥套管組件時，在首次注冊時需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說明，對比說明應當包括產品材質、結構組成、主要技術性能指標、滅菌方法、預期用途等內容。

若申報注冊產品組成中醫療器械組件有不在《目錄》范圍內，注冊申請人應按要求進行臨床試驗，或按要求通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價。

（十三）產品的不良事件歷史記錄

暫未見相關報道。

（十四）產品說明書和標簽要求

產品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》（YY/T 0466.1—2016）的要求。產品說明書還應包括以下內容：

1.應根據產品的適用范圍明確使用方法，使用符合臨床需要的骨水泥。

2.提示產品配套用骨水泥要求，如骨水泥的材質（如聚甲基丙烯酸甲酯等）、黏稠度（如低黏、高黏）等。

3.一次性使用部件應明示滅菌方式，“一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴禁使用”等字樣。

4.重復性使用部件應明示清洗和滅菌方法。

5.明確該產品應由經培訓的臨床醫生使用。

6.應明確禁忌癥及術前、術中的注意事項。

三、審查關注點

（一）產品技術要求要求

應關注骨水泥套管組件產品各組件的要求是否清晰完整，包括每個組件及配合使用的性能要求。

（二）產品技術報告要求

應關注骨水泥套管組件的質量控制要求，主要包括與人體直接接觸材料和生產工藝。應對產品材料進行控制，明確與人體直接接觸材料的來源及質量要求，材料應具有相對穩定的生產工藝及供貨來源以保證產品的質量。

（三）產品綜述資料要求

應關注首次注冊產品申報材料中主要技術指標、風險分析材料及驗證材料或檢測報告等，是否符合產品安全有效基本要求。

（四）產品說明書要求

應關注說明書中的產品結構、尺寸和其他技術信息應與產品標準和注冊檢測報告一致，產品的使用方法和注意事項應完整。

（五）注冊檢測的典型產品

應關注注冊檢測產品是否能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性。應注意骨水泥套管組件的不同組合型式，送檢樣品應涵蓋產品的所有組件。

四、編寫單位

北京市醫療器械技術審評中心。