無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則（食藥監辦械函[2009]519號）

關于印發無源植入性和動物源性醫療器械注冊申報資料指導原則的通知

食藥監辦械函[2009]519號

發布時間：2009-12-30

各有關單位：

為加強對醫療器械注冊工作的監督和指導，全面提高注冊工作水平和審查質量，國家局組織制定了無源植入性和動物源性醫療器械注冊申報資料指導原則?，F印發給你們，供醫療器械注冊相關機構和人員參考。

附件：無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則（食藥監辦械函[2009]519號）.doc

國家食品藥品監督管理局辦公室
二○○九年十二月三十日

無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則
（食藥監辦械函[2009]519號）

一、前言

無源植入性醫療器械是由各種生物醫用材料加工而成的產品，且大多風險高、生產工藝復雜，涉及多學科領域。該類醫療器械在注冊時需要提供較多的技術支持性資料。為了進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的要求，指導申請人/制造商對該類醫療器械的注冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。

本指導原則系對無源植入性醫療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫療器械：一是接觸時間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導原則未涉及動物源性醫療器械、含藥醫療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需參見相關的指導原則。申請人/制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于無源植入性醫療器械產品的注冊申報。

三、基本要求

（一）境內無源植入性醫療器械產品注冊申報資料要求

在按照《境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監械〔2005〕111號）對注冊申報資料形式要求的基礎上，建議申請人/制造商在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據有關要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產品標準，建議將該兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

1.技術報告

（1）國內外同類產品動態分析，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產品的國內外發展狀況。

（2）對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適于人體使用的相關研究資料。

（3）產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型號、規格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規范性，應在產品技術報告中明確產品分類及產品名稱，并提供分類依據及產品名稱確定依據。

（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統產生不良反應。因此，材料生物相容性的優劣應是無源植入性醫療器械研究設計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以便于管理部門全面掌握其對產品安全性進行評價的情況。具體包括：

① 產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；預期與人體最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產物的相關研究資料；

② 產品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產醫療器械的支持性資料；若產品供貨狀態是保存在液體中，則提供保存液體的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

③ 產品性能、結構（相應圖示）與組成，應提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品型號、規格間的異同點；

④ 產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產品加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；

⑤ 對于使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，應提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

（5）產品有效期（貨架壽命）確定依據。產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時應提供產品有效期（包括產品性能穩定性和無菌狀態持續性的保證期限）的驗證報告及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

（6）產品使用壽命的研究資料。

（7）制造商認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必需的其他資料。

2.風險分析報告

根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，制造商應對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

3.注冊產品標準

（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發生改變，但由于國家/行業標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

4.臨床試驗資料

（1）根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

5.產品說明書

（1）根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

6.質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

7.其他

醫療器械產品名稱應規范。通用名稱可以已發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。

（二）境外無源植入性醫療器械產品注冊申報資料要求

1.技術支持資料（適用于首次注冊產品）

為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫療器械產品首次申請注冊時提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持資料（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持資料應由境外產品制造商簽章。

2.注冊產品標準

（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發生改變，但由于國家/行業標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

3.臨床試驗資料

（1）申請注冊的境外產品需在國內進行臨床試驗時，應當按照《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

4.產品說明書

（1）根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

5.質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

6.其他

醫療器械產品名稱應規范。通用名稱可以已發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。

四、名詞解釋

植入性醫療器械（Implantable Medical Device）：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面；此類醫療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫療器械。

生物醫用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

五、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第276號），2000.1.4

2.《醫療器械注冊管理辦法》（局令第16號），2004.8.9

3.《醫療器械臨床試驗規定》（局令第5號），2004.1.17

4.《醫療器械標準管理辦法（試行）》（局令第31號），2002.1.4

5.《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（局令第10號），2004.7.8

6.《境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監械〔2005〕111號）

7.俞耀庭主編，《生物醫用材料》，天津大學出版社，2000.12

8.李玉寶主編，《生物醫學材料》，化學工業出版社，2003.8

9.《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》（國食藥監注〔2005〕106號），2005.3