【超詳細】一篇了解臨床試驗國家局核查全流程

申請流程：申辦方完成藥物臨床試驗后，填寫《藥品注冊申請表》并向CDE報送申請藥品生產的申報資料。NMPA出具藥品注冊受理通知書，并在受理申請之日起40日內組織現場核查，機構獲知后通知CRO，CRO申辦方科室心。

相關準備：一般機構或申辦方會更早的接到國家局核查通知，當然機構&申辦方也會第一時間找到項目的CRA告知預計核查時間。與此同時CTM也會同步接收到相關消息進行項目統籌安排。

核查前準備

通知機構和倫理以及專業組人員，協助機構或項目組制訂自查計劃。與CRA溝通，確認自查的安排。提前了解中心的各項流程，并與相關人員進行告知。準備物資，如打印機、電腦等設備，并提前聯系科室相關人員安排接收。在接到通知后，與科室機構倫理溝通，確認預計的核查地點。

一、自查

1、人員安排

一般項目組會安排幾個CRA對臨床試驗相關文件進行全面、徹底的自查，兩遍起步，可以參考檢查要點。自查時記錄問題，對于無法確認如何回復的問題，提前與項目組人員進行討論，我們當時是每天自查后共享自查excel，將重點問題圈出，全部參與自查的人員拉一個teams半小時的會議進行討論。

同時有專門的CRA負責研究者文件夾每一份文件的整理，梳理與核對，對于研究者文件夾的問題進行整理和查缺補漏；

項目的primary CRA一般由負責該中心的CRA擔任，support CRA一般是項目組中負責其他中心的有經驗的CRA，primaryCRA主要負責部分患者文件夾，以及回復support CRA監查出的問題回復，對接機構倫理和科室以及信息課等；

2、自查內容

1. 關注授權表，人員授權是否正確；

2. 知情同意書簽字、修改是否規范，公平見證人是否合適；病歷中記錄知情的日期、版本號有無錯誤；知情更新需要及時記錄；是否簽署了正確版本的知情同意書，病歷中關于知情同意書的記錄是否正確完整；

3. 樣本：從采樣——分離——存儲——轉運——接收均需記錄完整，多采集的樣本中心實驗室是否銷毀，是否存在銷毀記錄等

4. 藥品的接收、發放、轉運、回收記錄是否完整，藥品從中心藥房轉運至科室是否有相關記錄，注射用藥品的配置（需有復核人），輸注記錄是否符合方案要求等，未使用的藥品是否及時銷毀，是有留存相應的銷毀證明；

5. 物資：接收、回收、銷毀、校準；

6. 溯源：明確醫院電子病歷提交時限，是否提交之后就不能再修改了？還是說提交之后可以修改但是有修訂痕跡，在研究者的賬戶是否可以看到完整的修訂痕跡？信息科的賬戶、機構的賬戶和研究者的賬戶所看到的痕跡是否相同，是否可以看到病歷的打印時間及打印次數，核對研究者簽字時間是否在打印之前；

A.溯源所有的化驗單：

1）與受試者文件夾留檔的核對是否有遺漏，遺漏的補打，排查是否有漏記AE相關，與項目組討論是否需要補充；

2）檢查化驗單核收時間、報告時間、研究者簽字日期是否存在邏輯錯誤，若對采血、用藥時間有要求項目需特別注意；

3）發現有必要修改的地方，可以請研究者直接在化驗單修改（簽名及修改的時間和修改理由）；

B.溯源所有患者的檢查報告，包括病理報告、心電圖、CT、PET、MRI、B超、心超；

C.溯源患者的門診開藥記錄，核查是否有遺漏的合并用藥或禁用藥；D.溯源病案室資料，核對病案室、電子系統及受試者文件夾三處內容是否存在不一致，包括但不限于長期、臨時醫囑單，護理記錄單、住院病程等；

7.PD、CM、AE、SAE有無錯誤及漏報;

8.受試者費用報銷。

9.研究者文件夾：批件、遞交信、SAE遞交、PD遞交說明性文件、簽字頁、授權、培訓記錄（尤其是方案、知情的批件下發時間、培訓時間、使用時間需要符合邏輯，另外核查專家會參考組長單位批準時間來判斷各中心單位的批準時間及執行時間是否過晚）等等常規文件進行日期、簽字、內容等方面的比對，需要切實符合實際邏輯。

二、物資

在國家局臨床試驗核查現場，需要準備的物資包括但不限于以下幾類：

1. 主要物資：研究者文件夾、倫理文件夾、受試者文件夾、藥品文件夾

2. 輔助物資：文具（文件袋、筆記本、筆、橡皮、便利貼、膠水、訂書機、十一孔袋、打孔器、記號筆、回形針、剪刀、燕尾夾等）打印機、U盤、 文件柜

3. 電子設備和存儲設備：筆記本電腦、U盤

4. 其他物資： 水果、礦泉水、咖啡、茶葉、紙杯、紙盤，A4空白紙， 不帶logo的信封， 筆

5. 系統準備：

- HIS/LIS溯源系統、影像科溯源系統

- 溯源位置、溯源電腦、溯源賬號、溯源權限

- 參與溯源的研究人員/信息科人員

- 是否提前預約

核查現場

1. 提前文件：試驗方案，授權表，篩選入組表，方案偏離匯總表，AE/SAE匯總表，合并用藥匯總表，總結報告概要等(檢查員每人一份);

2. 核查現場一般由至少一名組長和兩名核查員組成，具體核查人數需要看核查組的安排。這直接決定需要安排多少CRA，CRA需要與核查員1跟1，協助現場核查員的工作：

- 積極配合核查人員，協助尋找相關資料；

- 對于核查人員提出的問題，明確職責范圍及問題的目的和意義，不作答超出自己職責范圍的問題；

- 及時記錄核查人員提出的問題，待與研究者、申辦方討論后由相關人員去回答；

- 回答問題需要問什么答什么，不做延伸性回答；

- 如核查員需復印項目資料，必須遮擋敏感信息，并在復印件上蓋上保密及復印件的戳；

- 醫學相關問題由研究者回答，幫助研究者找尋資料及回憶當時情況。

1. 首次會議：核查組人員會在通知的時間里親臨研究中心，在首次會議上，核查組人員宣讀法規及紀律要求等，機構、倫理、研究團隊人員一同到場。通常由主要研究者（PI）通過PPT對方案要點、本中心研究進展情況等進行介紹。

2. 現場檢查：在首次會議之后，核查組人員會開始現場核查工作，這通常包括對藥物管理、ISF文件、原始病歷和EDC中的數據核查等。核查專家開始分工，一人看一部分，并按照他們自己有的核查目錄，核查完一個打一個勾。CRA需要協助他們找資料，他們要什么就拿什么。并且需要CRA對試驗有了解，可以回答專家的問題。部分有價值&無法回答的問題告知記錄員，記錄下來與PM&醫學&數據進行討論，盡快給到專家結果，如果無法確認回復內容，需當日會后討論，在第二日進行回復。

3. 交流問答：在現場檢查過程中，核查組可能會有交流問答環節，用于討論核查中發現的問題和研究中心的回復?？赡苌婕暗礁t生提問：試驗大概時間節點、發藥表簽字、藥物的使用方法、看到資料的任何疑問等，就是通過提問解答自己心中的疑問，有點像倫理委員提問，只是一些小疑問，所以需要提前和醫生、機構商量好可能會問的問題。同時可能叫來數據遠程連線中心實驗室等，查看SOP，并核對數據等。

4. 綜合會議：在現場檢查結束后，可能會有一個綜合會議，核查員們關上門自己總結核查過程中發現的問題。

5. 末次會議：在核查結束時，會有一個末次會議，核查組會向被核查單位反饋現場核查情況，通報最終記錄的問題，并總結核查問題

- 核查結果反饋：核查組組長會在末次會議上現場反饋最終核查結果，包括核查中發現的問題和核查結論。

- 項目實施情況匯報：主要研究者（PI）或項目負責人可能會從研究背景、方案介紹、試驗開展情況、試驗總結等方面匯報該項目的整體實施情況。

- 問題與不足的指出：核查組會對項目數據核查發現的問題進行系統總結分析，并指出項目存在的問題與不足。

- 改進建議：核查組會提出針對發現的問題和不足的改進建議和建設性意見

- 后續工作要求：醫院或機構負責人可能會對機構辦公室和研究團隊提出后續工作要求，如加強人員培訓、管理和監督、數據管理、優化試驗流程和加強質量控制等。

- 簽字確認：醫院或機構負責人會簽字確認專家組核查結果，文件需要院方蓋章和簽字，需提前協調好蓋章流程。

a)對核查報告無異議：核查組全體成員簽字、被核查單位負責人簽字并加蓋單位公章、觀察員簽字（如果有）。

b)有異議時：被核查單位可以提出不同意見、作出解釋和說明，核查組核實被核查單位提出的問題，做好詳細記錄，該記錄核查組全體成員簽字，被核查單位負責人簽字并加蓋單位公章、觀察員簽字（如果有）。

核查結束

1. 歸還核查資料：核查結束后，清點核查資料，整理核查現場，避免文件的丟失或遺漏。

2. 核查報告回復：針對核查報告，如果申辦方有異議，需要在5個工作日內將證明材料和核查報告的回復遞交到審評中心?！端幤纷匝兄片F場核查報告》一式六份，5份由核查組帶回，1份留給機構，結束時可以找機構復印一份。原件由PI簽字/院方蓋章/原件寄送給申辦方或者由機構直接寄送國家局。

3. 物資回收：做好物資回收工作，將打印機/備用電腦等寄回申辦方/CRO公司。

4. 項目的結題及歸檔

關于核查報告，核查組會交回省局--省局對資料進行審核并在報告中填寫審核意見--送交藥品審評中心--藥品審評中心依據技術審評意見、藥品注冊研制現場核查和生產現場檢查報告、樣品檢驗結果，形成綜合意見，連同有關資料--報送NMPA進行最終審評。

作者：老城未老