天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑注冊技術審查指導原則（2019年第74號）

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天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑注冊
技術審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于采用天門冬氨酸底物法原理對人血清或血漿中天門冬氨酸氨基轉移酶活性進行體外定量測定的體外診斷試劑。其它方法學產品根據實際情況可以參考本指導原則的有關內容。

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）、《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性的說明、研究結果的總結評價以及同類產品上市情況介紹等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。相關描述應至少包含如下內容：

1.產品預期用途：描述產品的預期用途、與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，如臨床適應癥的發生率、易感人群，相關的臨床或實驗室診斷方法等。

天門冬氨酸氨基轉移酶（AST)，舊稱谷草轉氨酶（GOT），是氨基轉移酶的一種，它催化天門冬氨酸和α-酮戊二酸的氨基轉移作用，形成L-谷氨酸和草酰乙酸。AST廣泛分布于人體各組織，主要分布在心肌，其次是肝臟、骨骼肌和腎臟。AST在細胞中分布于細胞質和線粒體基質中，其中大約80%的AST存在于線粒體內，屬于細胞內功能酶，這些細胞受損后，由于細胞膜通透性增加，胞漿內的AST釋放入血，致使血清或血漿中AST水平升高。AST測定主要用于病毒性肝炎、阻塞性黃疸、心肌梗死的輔助診斷，如慢性肝炎、肝硬化和營養不良等均會引起血清或血漿中AST水平的升高。

2.產品描述：包括產品所采用的技術原理，主要原材料的來源及制備方法，主要生產工藝過程及關鍵控制點，校準品、質控品的制備方法以及校準品溯源和質控品定值情況（如有）。

如產品組成中含有磷酸吡哆醛，需明確磷酸吡哆醛的作用及對檢測結果的影響。

3.有關生物安全性方面的說明：如試劑主要原材料中含有人源性材料須對有關傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測情況予以說明，并提供相關的證明文件。如含有其他動物源及微生物來源的材料，應當提供相應的說明文件，證明其在產品運輸、使用過程中對使用者和環境是安全的，并對上述原材料所采用的滅活等試驗方法予以說明。

4.有關產品主要研究結果的總結和評價。

5.其他：包括同類產品在國內外批準上市的情況、相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況、申請注冊產品與國內外同類產品的異同等。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質量標準及試驗驗證研究資料；質控品、校準品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗方法、數據及統計分析等詳細資料。

（三）主要生產工藝及反應體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產工藝介紹，可以圖表方式表示。簡要說明主要生產工藝中每個生產步驟需滿足的條件及關鍵質控環節。

2.反應原理介紹。

3.確定反應所需物質用量（校準品、樣本等）的研究資料。

4.確定反應最適條件的研究資料。

5.其他：如基質效應、樣本稀釋倍數等。

（四）分析性能評估資料

分析性能評估資料是對產品整個研發過程的總結，應提交對試劑進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數據、統計方法等詳細資料。

性能評估應至少包括試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、線性區間、準確度、分析靈敏度、精密度、干擾試驗、其他影響檢測的因素等。

1.試劑空白吸光度和試劑空白吸光度變化率

用空白樣品在37℃、測試主波長340nm、1cm光徑條件下測試試劑，試劑空白吸光度應不小于1.0。

試劑空白吸光度變化率應不大于0.004/min。

2.線性區間

建立試劑線性區間所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物活性濃度達到預期測定上限的混合人源樣本，制備低活性濃度樣本時應充分考慮稀釋對樣本基質的影響。超出線性區間的樣本如需稀釋后測定，應做相關研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數，研究過程應注意基質效應影響，必要時應提供基質效應研究有關的資料。線性區間上限至少應達到500U/L，在線性區間內，理論濃度與實測濃度的線性相關系數r應不小于0.9900。

3.準確度

企業可按照實際情況采用下列方法對測量準確度進行評價。

3.1相對偏差

用參考物質或有證參考物質（CRM）和相應的參考測量程序對試劑進行測試，重復測定3次，取測試結果均值，計算相對偏差，實測值與標示值的偏差在±15%內。

或用由參考方法定值的高、低2個活性濃度的人源樣本（可適當添加被測物，以獲得高活性濃度樣本）對試劑進行測試，每個樣品重復測3次，分別取測試結果均值，并計算相對偏差。

若有國家標準品、參考品更新或發布，應優先采用國家標準品、參考品進行相對偏差的測試。

3.2方法學比對

可采用普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比試劑，與擬申報試劑同時檢測一批樣本，從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比試劑間的差異。以比對方法測定，擬申報試劑與參比試劑相關系數r應不小于0.9900。

參考國際或國內有關體外診斷產品性能評估的文件的方法，用不少于40例在測定范圍內的不同活性的人源樣本進行測試。

3.3回收試驗

在人源樣品中加入一定體積標準品或校準品溶液（標準品或校準品溶液體積與人源樣品體積比應不會產生基質的變化，加入標準品或校準品溶液后樣品總活性濃度必須在試劑線性區間內）或純品，進行檢測并計算回收率，回收率應在90%～110%內。

4.分析靈敏度

用已知活性濃度的樣本進行測試，記錄在試劑規定參數下的吸光度變化，換算為單位濃度的吸光度變化率。

5.批內精密度

在重復性條件下，用高、低值質控品測試同一批號試劑，重復測試至少10次，分別計算測量值的平均值和標準差，計算變異系數，批內精密度應不大于5.0%。

如為凍干粉試劑，用同一批號的20個待檢試劑分別測定高、低值質控品，并計算20個測量值的平均值和標準差；用該批號的1盒待檢試劑重復測試同一質控品20次，計算結果均值和標準差，計算凍干粉試劑瓶間差的變異系數，瓶間差（凍干粉）應不大于5.0%。

6.批間精密度

用3個不同批號的試劑分別測試同一個質控品，每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值，并計算相對偏差，應不大于10.0%。

7.干擾試驗

對樣本中常見的干擾物質進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應體現一定的統計學意義，說明樣本的制備方法及干擾試驗的評價標準，確定可接受的干擾物質極限濃度，被測物濃度至少應包括其醫學決定水平的濃度。

8.校準品溯源及質控品賦值（如適用）

應參照GB/T 21415-2008 《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求溯源，并提供校準品溯源性說明及質控品賦值說明。提供企業（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

9.其他需注意問題

對于適用多個機型的產品，應提供產品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

如有多個包裝規格，需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證，如不同包裝規格產品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規格產品進行的分析性能評估資料。如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

測試樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應對二者進行相關性研究以確認二者檢測結果是否完全一致或存在某種相關性（如系數關系）。對于血漿樣本，企業應對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結果。

性能評估時應將試劑和校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。

（五）參考區間確定資料

應提交建立參考區間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。應明確參考人群的篩選標準，研究各組（如性別、年齡等）例數應符合統計學要求。

若引用針對中國人群參考區間研究的相關文獻，應明確說明出處，并使用臨床樣本進行驗證。研究結果應在說明書【參考區間】項中進行相應說明。

（六）穩定性研究資料

穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。試劑穩定性研究主要包括效期穩定性、開封穩定性、復溶穩定性（凍干粉適用）、運輸穩定性等，企業可根據實際需要選擇合理的穩定性研究方案。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體方法及過程。應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩定性研究資料。

企業可用加速試驗進行穩定性等相關研究，但加速穩定性試驗不能用于推導產品有效期，除非是采用給予大量的穩定性研究數據建立的推導公式。

適用樣本的穩定性主要包括室溫保存、冷藏或冷凍條件下的有效期驗證，適用冷凍保存的樣本應對凍融次數進行評價。

試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

此項目已經列入《關于新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。根據體外診斷試劑臨床評價的相關要求，申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第179號）要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價，應進行臨床試驗，臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應符合相關法規及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求。

1.免于進行臨床試驗的臨床評價

1.1基本要求

1.1.1產品臨床評價由申請人自行或委托其他機構或實驗室在中國境內完成，試驗過程由申請人進行管理，試驗數據的真實性由申請人負責。境外申請人可通過其在中國境內的代理人，開展相關臨床評價工作。

1.1.2申請人可根據產品特點自行選擇試驗地點完成樣本檢測，檢測地點的設施、試驗設備、環境等應能夠滿足產品檢測要求。

1.1.3申請人應在試驗前建立合理的臨床評估方案并遵照執行。

1.1.4實驗操作人員應為專業技術人員。

1.1.5評價用樣本應為來源于人體的樣本，樣本來源應可追溯。評價用樣本（病例）原始資料中應至少包括以下信息：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯一且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型、樣本臨床背景信息。

1.1.6檢測完成后對產品的臨床性能評價結果進行總結，形成臨床評價報告，并作為臨床評價資料在注冊時提交。其他臨床評價相關資料如試驗方案、原始記錄等由申請人保管，保管期限10年。

1.2申請人可以選擇以下兩種途徑之一。

1.2.1與境內已上市同類產品進行比較研究試驗，證明兩者具有等效性。應選擇目前臨床普遍認為質量較好的產品作為參比試劑，同時應充分了解參比試劑的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的參考區間等，應提供已上市產品的境內注冊信息及說明書。

1.2.2與參考方法進行比較研究試驗，考察待評價試劑與參考方法的符合率/一致性。應選擇參考實驗室進行研究，參考實驗室應具有中國合格評定國家認可委員會（CNAS）認可的相關檢測資質。

1.3試驗方法

試驗方法的建立可參考相關方法學比對的指導原則，并重點關注以下內容：

1.3.1樣本要求

選擇涵蓋預期用途和干擾因素的樣本進行評價研究，充分考慮試驗人群選擇、疾病選擇等內容，樣本應能夠充分評價產品臨床使用的安全性、有效性。

樣本數量應采用合理的統計學方法進行計算，應符合統計學要求?？蛇x擇總樣本量不少于40例并分別采用待評價試劑和參比試劑/參考方法進行雙份測定的方式，其中參考區間以外樣本應不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評價試劑和參比試劑/參考方法進行單次測定的方式。實驗前應設定臨床評價性能指標的可接受標準，如果比較研究試驗結果無法達到預設標準，則應適當擴大樣本量進行評價。

產品應注重醫學決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。如涉及需分層統計等復雜情況，應結合實際情況選擇適當的樣本量進行充分的臨床評價。

評價用的樣本類型應與注冊申請保持一致。對于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，可在分析性能評估中對樣本適用性進行研究，或在臨床評價中對每種樣本類型分別進行符合統計學意義數量的評估。

1.3.2試驗要點

在試驗操作的過程中應采用盲法。待評價試劑和參比試劑/參考方法應平行操作，整個試驗應有內部質量控制。

產品試驗檢測周期至少5天，以客觀反映實際情況。

擴大樣本量和延長實驗時間將提高試驗的可靠性，申請人應選擇適當的樣本量進行充分的臨床評價。

1.3.3數據收集和處理

對于擬申報產品，應首先進行離群值觀察，離群值的個數不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時重新收集樣本進行分析。離群值分析和處理方法應有依據。

申請人應根據產品特點選擇合適的統計學方法，統計結果應能證實待評價試劑相對于參比試劑/參考方法檢測結果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內。

1.4.臨床評價報告

臨床評價報告應對試驗設計、試驗實施情況和數據分析方法等進行清晰的描述。應至少包括如下內容：

1.4.1基本信息，如產品名稱、申請人名稱及聯系方式、試驗時間及地點等。

1.4.2試驗設計，詳細說明參比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標準、樣本量要求、設盲要求、統計分析方法的選擇等內容。

1.4.3試驗實施情況，具體包括：

樣本選擇情況，包括例數、樣本分布等。樣本例數應詳細說明計算方法及依據。臨床評價所用產品信息，如評價用試劑、參比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產品名稱、生產企業、規格/型號、批號等。試驗過程描述。試驗管理，包括參加人員、質量控制情況、數據管理、出現的問題及處理措施等。數據分析及評價結果總結，根據確定的統計方法對檢測數據進行統計分析，對產品的臨床性能進行合理評價。評價數據表，應以附件形式對入組的樣本情況進行匯總描述，應至少包括以下內容：可溯源樣本編號、樣本基本信息、樣本類型、評價用試劑和參比試劑/方法檢測結果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。評價報告應由申請人/代理人簽章。

1.5其他評價資料

除以上臨床評價報告外，對擬申報產品臨床性能進行評價的相關文獻，可作為補充臨床評價資料提交。文獻的檢索、篩選和分析請參照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的文獻檢索要求。

2.臨床試驗

2.1研究方法

選擇境內已批準上市的臨床普遍認為質量較好的同類產品作為參比試劑，同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的參考區間等。采用待評價試劑與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效。

2.2臨床研究單位的選擇

應選擇至少兩家取得資質的臨床試驗機構內進行臨床試驗，臨床試驗機構應當具備開展臨床試驗的條件。臨床研究單位試驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個試驗中，待評價試劑和對比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

2.3倫理要求

臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意，如該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。

2.4臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的試驗機型應在試劑（盒）適用機型范圍內，以便進行合理的統計學分析。另外，待評價試劑的樣本類型應與產品說明書一致，如果選擇了對比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應采用其他方法對額外的樣本類型另行驗證。

2.5研究對象選擇

臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群（包括年齡、性別、地域等）是否存在差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統計分析時，建議對各類人群分別進行數據統計分析。

研究總體樣本數不少于200例，應充分考慮對病理值樣本的驗證。樣本中待測物濃度應盡可能覆蓋待評價試劑線性區間或臨床意義范圍，且樣本分布應相對均衡。

樣本應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融、干擾物質的影響以及避免使用的樣本等。試驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。

如果聲稱同時適用于血清和血漿樣本，那么血清（或血漿）的試驗例數參照上述要求，還應對二者進行相關性研究以確認二者檢測結果是否完全一致或存在某種相關性（如系數關系），其例數應符合統計學要求。建議在至少2家（含2家）臨床試驗機構開展總樣本數不少于100例的臨床試驗。

2.6統計學分析

對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比試驗的等效性研究，最常用是對待評價試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標，并對其進行假設檢驗。結合臨床試驗數據的正/偏態分布情況，建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析，統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設，即評價待評價試劑與參比試劑是否等效的標準。

2.7臨床試驗總結報告撰寫

臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。

2.7.1臨床試驗總體設計及方案描述

臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

病例納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準。

2.7.2具體的臨床試驗情況

待評價試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。

對各研究單位的病例數、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。

質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估。

具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存等。

2.7.3統計學分析

數據預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。對數據進行初步的統計描述，將計算出的統計指標與統計表、統計圖相結合，全面描述資料的數量特征及分布規律（反映分布特征，以便進行統計分析）。

定量值相關性，用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評價試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數（通常要求R2≥0.95），同時應給出b的95%（或99%）置信區間，定量值結果應無明顯統計學差異。

2.7.4討論和結論

對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，明確本次臨床試驗評價是否有需特別說明的事項，最后得出臨床試驗結論。

（八）產品風險分析資料

申請人應考慮產品壽命周期的各個環節，從預期用途、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合YY/T 0316-2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求。

（九）產品技術要求

產品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的相關規定。該產品已有行業標準YY/T 1198-2013《天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（IFCC法）》發布，技術要求應不低于行業標準的要求。

1.產品型號/規格及其劃分說明

明確產品型號/規格及其劃分說明。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規格的產品，應明確各型號及各規格之間的所有區別。

2.性能指標

產品性能指標應至少包括外觀、裝量（液體試劑適用）、空白吸光度、空白吸光度變化率、線性區間、準確度、分析靈敏度、精密度（批內精密度和批間精密度）、穩定性等，以上指標應至少符合YY/T 1198-2013《天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（IFCC法）》的要求。另外需特別關注以下內容：

2.1產品如為凍干粉，還應包含批內瓶間差、復溶穩定性。

2.2穩定性

對到期樣品進行檢測，方法同各項目要求。

效期穩定性：生產企業應規定產品的有效期。試劑在規定的貯存條件下保存至有效期末，產品的性能應符合外觀、裝量、空白吸光度、空白吸光度變化率、線性區間、準確度、分析靈敏度、批內精密度的要求（即除批間精密度外的所有要求）。

熱穩定性不能用于推導產品有效期，除非是采用給予大量的穩定性研究數據建立的推導公式。

凍干粉（如有）應同時進行復溶穩定性試驗，復溶后放置到企業聲稱的復溶有效期末，產品性能應符合除批間精密度外的所有要求。

2.3校準品和質控品（如有）

至少應包括外觀、裝量（液體試劑適用）、準確度、均一性、穩定性。凍干粉應包含批內瓶間差、復溶穩定性。

（十）產品注冊檢驗報告

首次申請注冊的產品應提交符合要求的注冊檢驗報告。如有國家標準品、參考品發布，應采用相應的國家標準品、參考品進行注冊檢驗。

（十一）產品說明書

說明書承載了產品預期用途、檢驗方法、檢驗結果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據。因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產品說明書的格式應符合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑說明書的重點內容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

產品說明書內容原則上應全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業內普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明；對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應英文或其縮寫。

1.【產品名稱】

通用名稱：產品名稱由三部分組成，即被測物名稱、用途、方法或原理。參考YY/T 1227-2014《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》的要求命名。例如：天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（天門冬氨酸底物法），名稱中不能出現樣本類型及定量等內容。

2.【包裝規格】

2.1應與產品技術要求中所列的包裝規格一致。

2.2注明裝量或可測試的樣本數，如××mL、××測試/盒。

2.3注明各包裝規格的數量，如20mL×2。

3.【預期用途】應包括以下幾部分內容：

3.1說明用于體外定量測定人血清和/或血漿中天門冬氨酸氨基轉移酶的活性。

3.2說明與預期用途相關的臨床適應癥及背景情況，說明相關的臨床或實驗室診斷方法等。

4.【檢驗原理】

詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示或反應方程式的方法描述。例如：L-天門冬氨酸+α-酮戊二酸  AST  草酰乙酸+L-谷氨酸，草酰乙酸+NADH+H+  MDH    L-蘋果酸+NAD++H2O。

應詳細說明參與反應的底物、酶、產物及反應條件。

5.【主要組成成分】

5.1說明試劑（盒）包含組分的名稱、數量、比例或濃度等信息，如果對于正確的操作很重要，應提供其生物學來源、活性及其他特性。添加了磷酸吡哆醛的體系，需在成分中明確磷酸吡哆醛。對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換，如可互換，還需提供相應的性能驗證資料。

5.2試劑盒內如包含校準品和/或質控品，應說明其主要組成成分及其生物學來源，校準品應注明其定值及溯源性（具有批特異性的校準品還應注明濃度范圍區間），溯源性至少應寫明溯源到的最高級別，包括標準物質編號。質控品應注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。

5.3對于產品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關信息。

6.【儲存條件及有效期】

6.1對試劑的效期穩定性、開封穩定性、復溶穩定性（如適用）等信息作詳細介紹，包括環境溫濕度、避光條件等。

6.2不同組分保存條件及有效期不同時，應分別說明。產品有效期以其中效期最短的為準。

注：保存條件不應有模糊表述，如“室溫”，應明確貯存溫度，如2℃~8℃，有效期12個月。穩定期限應以月或日或小時為單位。

7.【適用儀器】

說明可適用的儀器，并寫明具體適用儀器的型號。

8.【樣本要求】

重點明確以下內容：

8.1樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求。

8.2樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件，冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復室溫及可凍融次數，對儲存樣本的添加劑要求等，以上內容應與樣本穩定性的研究結果一致。

9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

9.1試驗具體操作步驟及結果計算方式。

9.2試劑配制方法、注意事項。

9.3試驗條件：溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。

9.4校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。應注明推薦的儀器校準周期。

9.5質量控制：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。

10.【參考區間】

10.1應注明常用樣本類型的正常參考區間。產品是否添加磷酸吡哆醛在此處應予以注明。

10.2簡要說明參考區間確定的方法。

10.3建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。

11.【檢驗結果的解釋】

說明可能對試驗結果產生影響的因素；說明在何種情況下需要進行確認試驗。

若超過線性區間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應說明樣本的最大可稀釋倍數、稀釋溶液等信息。

12.【檢驗方法的局限性】

12.1說明檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據。

12.2說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結果產生偏離，或測量結果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等）等。

13.【產品性能指標】

產品性能指標應符合產品技術要求。說明該產品主要性能指標，應至少包括：試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、線性區間、準確度、分析靈敏度、精密度（批內精密度和批間精密度）、校準品/質控品性能（如適用）等。

14.【注意事項】應至少包括以下內容：

14.1本試劑的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

14.2使用不同生產商的試劑對同一份樣本進行檢測，檢測結果可能會存在差異。

14.3如無確切的證據證明其安全性，對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。

14.4試劑中含有的化學成分如接觸人體后會產生不良的影響，應明確給予提示。

15.【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規范統一。

17.【基本信息】

參照《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的相關內容編寫。

18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】

注明該產品的注冊證書編號/產品技術要求編號。

19.【說明書核準日期及修改日期】

注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關注點

（一）產品技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關國家標準、行業標準的要求。產品技術要求的格式是否符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的相關規定。

（二）產品說明書的編寫內容及格式是否符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）、《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求。

（三）分析性能評估指標及結果是否滿足本指導原則中各指標驗證的要求。

（四）參考區間確定使用的方法是否合理，數據統計是否符合統計學的相關要求，結論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑的穩定性研究方法是否合理，穩定性結論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑聲稱的預期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）對相關內容的規定。

（七）產品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316-2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求。

四、編寫單位

山東省食品藥品審評認證中心。