來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗的指導原則（2022年第40號）

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來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷
試劑臨床試驗的指導原則

本指導原則旨在明確來源于人的生物樣本庫（以下簡稱“生物樣本庫”）樣本用于體外診斷試劑臨床試驗的相關要求，從而指導申辦者的臨床試驗工作，也為技術審評部門對臨床試驗資料的技術審評提供參考。

本指導原則僅針對臨床試驗中生物樣本庫樣本使用的相關問題進行討論和規范，臨床試驗的設計、實施和報告等應符合相關法規、規章和規范性文件的要求。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑臨床試驗中，涉及到入組生物樣本庫樣本的情形。

生物樣本庫是既往留存樣本的來源之一，對于其他類似的情形，如適用，亦可參照本指導原則執行。

二、生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗的要求

體外診斷試劑臨床試驗中，原則上應在制定臨床試驗方案后，按照方案規定的入組/排除標準、受試者招募方式、樣本采集方式等進行受試者入組并采集樣本。這樣的臨床試驗設計有助于確保受試人群能夠代表目標人群的各種特征，從而對試驗體外診斷試劑臨床性能進行科學的評價，為證明試驗體外診斷試劑安全有效、支持說明書宣稱的預期用途提供充分證據。在某些特殊情況下，以上述方式入組足夠數量的樣本難以實現，可能使用既往留存樣本集作為臨床試驗樣本入組的補充方式（例如，某些稀有樣本入組），或者既往留存樣本入組不僅限于少數樣本的補充、還會在臨床試驗樣本中占有一定比例。規范化、標準化管理的生物樣本庫是其中可選擇的樣本來源之一。

納入既往樣本時需要充分考慮可能引入偏倚的因素，并進行嚴格的控制，保證臨床試驗結果盡量真實地反映試驗體外診斷試劑在目標人群中的臨床性能。對于經分析認為既往樣本納入時無法對可能發生的偏倚進行有效控制的，臨床試驗應嚴格按照預先設定的方案進行受試者入組和樣本采集。

用于預測、預后、風險評估、疾病篩查等用途的體外診斷試劑，檢測結果一般用于評價受試者未來的某種目標狀態，亦可能需要進行受試者隨訪，一般情況下需要按照預先設定的臨床試驗方案進行受試者入組和樣本采集；如納入生物樣本庫樣本需要有充分的證據證明試驗設計的科學性和合理性，并特別注意避免引入偏倚。

（一）基本要求

生物樣本庫是可選擇的既往留存樣本集之一。生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗應滿足以下基本要求：

1.臨床試驗如允許納入生物樣本庫樣本應有充分的理由，并進行相應的偏倚控制。

2.生物樣本庫中生物樣本和相關數據的采集、保存和應用等應符合基本的倫理準則，保護受試者隱私，且不會給受試者帶來額外的風險。

3.生物樣本庫樣本的管理和使用應符合《中華人民共和國生物安全法》《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》等法律法規及相關部門規章的要求，且應進行規范化、標準化的管理，符合有關生物樣本庫質量和管理的國家、行業標準及技術規范要求，建立適當的質量管理體系，獲得必要的樣本保藏資質，應有定期的質量控制和質量檢驗。

4.生物樣本庫中的樣本應具有擬開展臨床試驗所需的必要的受試者臨床背景信息，剩余樣本量滿足臨床試驗需求；從樣本庫建立到臨床試驗開展期間，樣本采集和儲存技術以及疾病診斷標準、診斷方法等沒有發生影響試驗體外診斷試劑臨床性能評價的實質性變化，導致不能入組該臨床試驗。

5.入組的生物樣本庫樣本應盡量為原始樣本，且樣本類型符合臨床試驗方案要求，不建議采用人體生物樣本的衍生物，例如：從人體生物樣本中提取純化的核酸等。

6.生物樣本庫只能作為樣本入組的來源，相關臨床試驗仍應在具備相應條件且按照規定備案的醫療器械臨床試驗機構開展。需要從生物樣本庫入組樣本時，原則上，樣本來源應為本臨床試驗機構的生物樣本庫。

7.臨床試驗方案中應特別說明將允許入組生物樣本庫樣本，相關方案經倫理委員會批準后方可實施。

（二）臨床試驗中偏倚的控制

生物樣本庫提供的是一個既定的樣本集，根據生物樣本庫建立時樣本選擇和留存的目的，其中的樣本可能具有某種既定特征，而這種特征可能不能完全代表臨床試驗預期目標人群的全部特征；生物樣本庫建立時，樣本的可及性、獲取的難易程度、與患者目標狀態相關的其他因素等可能影響生物樣本庫樣本對于臨床試驗預期目標人群的代表性；生物樣本庫樣本的采集方式、處理方式、儲存條件和時間等可能與臨床試驗要求不同；生物樣本庫建立與臨床試驗開展之間的時間間隔可能影響生物樣本庫樣本以及相關數據對于臨床試驗的適用性。上述問題均應在臨床試驗偏倚的控制中予以考慮。

1.特殊情況下，臨床試驗需要納入生物樣本庫樣本，如果生物樣本庫樣本僅用來補充某些稀有樣本，不是臨床試驗主要的樣本入組來源，這種情況下可能涉及如下問題需要考慮：

1.1臨床試驗中，經過編盲后，試驗操作者和結果判讀者應不能區分樣本是來自生物樣本庫的樣本還是按照臨床試驗方案采集的樣本。

1.2生物樣本庫樣本采集方式、處理方式、儲存條件和時間等應符合臨床試驗要求。應特別考慮目標被測物可能的降解是否會影響臨床性能評價。

1.3臨床試驗中有關受試者目標狀態的臨床診斷結論等，可以引用生物樣本庫中的相關數據，但需要確認臨床診斷與樣本采集同步進行，以避免因疾病進程不同引入偏倚；對于臨床試驗中目標被測物的檢測（包括試驗體外診斷試劑和對比方法等）則建議在臨床試驗中同步進行，不建議引用生物樣本庫中既往的檢測數據，以避免由于檢測不同步、樣本儲存時間差異較大引入偏倚。

1.4生物樣本庫樣本的納入可能導致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗受試人群中的比例顯著高于在自然狀態下目標人群總體中的比例，這個潛在偏倚應在統計分析中加以考慮。

2.如果生物樣本庫樣本不止用于少數樣本的補充，而是在臨床試驗中占有一定比例，則除上述問題以外，還需格外注意充分論證可能的受試者選擇偏倚等問題：

2.1應充分了解生物樣本庫建立的目的、樣本接收范圍等，確定受試人群是否能夠代表臨床試驗目標人群的各種特征（而不僅僅是最典型的特征）。

2.2一般的，臨床試驗受試者入組時應實現隨機抽樣的原則，從而使受試人群（抽樣）對目標人群（總體）具有良好的代表性。如果臨床試驗需要納入生物樣本庫樣本，且樣本量占有一定比例，則為了保證受試人群的代表性，生物樣本庫樣本量應足夠大，從而在一定程度上滿足隨機抽樣的要求。涉及稀有樣本入組時可根據臨床試驗目的綜合考慮。

2.3生物樣本庫建立后是否存在非隨機的樣本剔除或耗盡等，使得生物樣本庫的樣本組成發生非隨機的變化（例如與樣本穩定性或受試者目標狀態相關的樣本庫組成結構變化），導致臨床試驗目標人群的某些特征缺少代表性。

三、生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗的資料要求

體外診斷試劑臨床試驗中如納入生物樣本庫樣本，臨床試驗方案中應特別說明該情況，并列出樣本入組的具體規定，包括：

1.入組標準、入組方式，樣本質量要求，以及避免引入偏倚的措施；

2.樣本運輸和儲存要求、數據傳輸方式和內容、記錄保存要求等；

3.倫理考慮，包括知情同意、受試者隱私保護、受試者風險和權益保護等方面的考慮，應符合有關醫療衛生機構人類生物樣本管理辦法的要求。應提交倫理委員會同意按照相關方案開展臨床試驗的書面意見。

如生物樣本庫樣本和相關數據的采集、保存和應用按照規定獲得了相關受試者的知情同意，應按照法規要求提交知情同意書樣本。

臨床試驗報告應針對方案中有關生物樣本庫樣本入組和使用的相關要求陳述具體的實施情況，并對可能的偏倚進行分析。

必要時應提供生物樣本庫質量控制和質量檢驗的相關記錄或文件。

四、其他

以上針對生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗可能涉及到的倫理、樣本質量以及偏倚控制問題提出了原則性的建議和要求。如臨床試驗中涉及到其他特殊的情況，可能不能完全滿足上述要求時，應在充分論證合理性的前提下，在臨床試驗方案中詳述理由，并明確樣本入組和試驗操作方法，經倫理委員會批準后在臨床試驗中執行。臨床試驗全過程應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的相關要求。

五、參考文獻

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[8]郜恒駿.中國生物樣本庫-理論與實踐[M].北京:科學出版社,2017.