申辦方角度對臨床試驗紙質文件受控的思考

引言

盡管目前的臨床試驗中信息化，電子化程度越來越高，但仍不可避免會用到紙質文件。

2021年國家審驗查驗中心發布的《藥品注冊核查要點與判斷定原則（藥物臨床試驗)》（試行）對臨床試驗的紙質記錄明確提出“紙質（記錄本，記錄紙）受控管理，表格進行版本控制。記錄更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名，修改日期和理由。”

對于申辦方而言，表格的版本控制，記錄更改劃線，注明修改人姓名，修改日期和理由早就是常規要求和操作，最重要的是“紙質（記錄本，記錄紙）受控管理”這幾個字。畢竟臨床試驗過程中的紙質文件也太多了，如果所有紙質文件受控管理，那如何受控管理？

抱歉，這個問題原則上并沒有給更具體一點的答案和線索。

既然沒有說，那自然會留有更多的討論與做法，目前探討和執行的更多是各家臨床試驗機構，各家機構與專家也給出了一些意見與專家指南，反而鮮見申辦方對此問題的思考與文獻。

但畢竟臨床試驗的最終負責者是申辦方，那從申辦方的角度如何結合這些原則來設定要求以滿足國家審核查驗中心的要求呢？

為什么要受控

首先提到的一個問題就是為什么要求紙質文件需要受控？

核心原因就在于紙質文件可能存在被替換的可能。

為什么要替換？可能改得過多？想讓版本更加整潔? 或者可能有某些不想讓人知道的理由，既然前面記錄不行，就重寫一遍吧。盡管重寫這件事對于試驗從業者而言就像小學生不愿意重寫作業一樣，一般都不愿意做，但還是避免不了有時會有這種類型的情況出現。

所以紙質文件受控的核心點在于增加“替換“的難度。

受控考慮的主要方面

既然明確需要增加”替換“的難度，那什么樣的情況會增加甚至達到不能替換的水平呢？需要明確紙質文件具有以下特性：

1、唯一性

唯一性的意思就是這個文件就我獨一份，即使后續這個類型的表格需要多次使用，那我這份表格文件具有唯一性特征，比如有唯一的標識二維碼或唯一的編號。如果是單張的記錄表則每張都有唯一的特征，如果是多張的記錄本的話，每個本首頁都有唯一編號外加在記錄本側面加蓋騎縫章。

2、不可復制性

唯一性有了，如何避免拿到這個空白表格后先復印幾份以備后續之需呢？這個時候需要明確給的這個表格不可復印。不可復印特性手段也可以用原件與復印件的區別，比如編號手寫與蓋紅色的章，也體現在可以打印隱形水印等高科技手段來區分原件與復印件

如果具體以上要素，并能從技術及機制上做到，對于某份文件替換的可能性就為0了。

為什么說從技術及機制上做到，因為支撐做到以上要求需要配備以下兩個要素：

（1）完善的文件整理流程

（2）充足的文件管理人員

機構辦公室或申辦方配備完善制度及工作量充足的人員，對每份需要受控的文件均做到編號，蓋章或使用新技術打印水印，辨別原件，復印件等，登記打印量，發出量，回收量，銷毀量，作廢量等。

寫得很簡單，但是如果把每個試驗要用的受控文件的類型乘以每個類型需要的數量乘以入組的受試者乘以臨床試驗數量乘以每次操作的時間乘以每次核對時間等，對于臨床試驗機構而言，得需要多少人，多少時間？外加一個，需要多少錢？

原則上簡單4個字，得加多少人力物力？

指導原則是要遵守的，工作也是要做的，人也是不多的，那如何在有限的資源下最大程度做到符合要求呢？

哪些文件要受控

既然整體原則是紙質文件是要受控，那哪些文件需要做到絕對受控，哪些文件做到相對受控呢？我加一個版本日期是不是也算受控呢？

首先理清臨床試驗會有哪些文件，總體來說主要分為2類

（1）常規醫療文件

（2）臨床試驗相關文件

常規醫療文件主要包括住院病歷，門診病歷，護理記錄單，檢驗檢查報告，影像報告等。這些目前除了部分醫療機構門診病歷也可能允許存在紙質小本外，基本上都實現了電子化。

除了常規醫療文件外，另一大類就是根據臨床試驗方案要求相關的需要特別記錄相關數據的臨床試驗相關文件，即一般情況下不會寫入到常規醫療文件中，這部分內容主要包括：

（1）試驗的知情同意書

（2）藥品管理相關文件（接收，庫存，發出，回收，銷毀，處方，溫度記錄等）

（3）樣本管理相關文件（采樣，離心，凍存，運輸，銷毀，耗材運輸表等）

（4）受試者日記卡

（5）各種特定的表格或量表（腫瘤評估表，評估量表等）

（6）證明合規流程記錄文件（比如入組篩選表，鑒認代碼表，培訓表，授權表等）

那這些文件都要受控嗎？如果是采用紙質的文件，那么回答是，是的。

那全部都要保證每份文件唯一性嗎？回答是，那倒不一定

為了確認哪些文件要唯一，我們先要厘清依據什么原則來分核心文件受控文件與一般受控文件，那核心受控文件需要滿足什么樣的標準呢？根據GCP原則及試驗方案，結合專家共識，建議滿足以下標準的為核心受控文件：

（1）研究的主要終點或關鍵次要終點相關

（2）受試者安全性相關

（3）受試者權益相關

舉個例子，上述臨床試驗相文件按分類可以如下

在此基礎上，我們可以根據每個項目的情況及每個表格的情況依據這個表格設計上是單頁多頁，單人簽名還是多人簽名來決定是否要賦予文件唯一的編碼或二維碼及是否要制作成多頁不可拆的形式，以藥物管理表格為例

可以根據這個表格上單頁還是多頁，有多少人來簽字來評估被替換的風險，如果同一個表格需要多個人且不同單位的人來簽字，其可替換的可能就大大降低，來進一步決定相關表格采用什么樣的形式，是否一定要唯一編碼來管控這個文件。

怎么受控

如果根據上面的原則申辦方一開始在設定試驗相關文件時就明確好了哪些文件是需要用紙質的，哪些紙質文件是需要受控的，那對于醫院的機構就能減少大量的工作，畢竟從源頭上明確了受控的文件內容。

那么對于挑出來需要受控的那些文件，需要唯一編碼的文件怎么控制呢？

目前的做法有手寫編碼的，有加蓋數字編碼章的，打印埋藏信息的，使用熒光油墨或碳份的，二維碼防偽的，使用防偽芯片的，使用光學防偽水印等，然后通過統計制作了多少份，分發了多少，回收了多少，作廢了多少，銷毀了多少來建立完整的全流程的管理體系。

這些技術申辦方可根據自己的項目的實際情況，選用一種適合自己的方法來管控必須賦予唯一碼的文件。

另一個維度就是需要建立2個或2個以上的部門人員，比如說文檔管理員和文檔質控員來負責項目層面的核心文件的管理，來保證打印，分發，回收及銷毀均有清晰明確的記錄，且這些記錄也能做到唯一性及不可復制性。

需要注意的是，申辦方在制定自己的流程時需要與機構辦公的流程進行比對，按誰的要求更嚴格，更切合實際，商量一致后同意的原則來進行文件受控。

最后的話

從對于紙質文件的管控維度來看，法規要求是越來越嚴格，意味著對于試驗操作的要求也越來越高，但所有的一切，都是在最大程度保證數據的真實性及準確性，后續如果全流程能實現電子化，且稽查痕跡全都可見的話，屆時對于數據記錄的及時性，規范性會更要求更高。

老老實實，一步一個腳印，按程序規規矩矩做試驗，或許才是最踏實，速度最快的研發之路。

參考文獻：

1.臨床試驗紙質源文件受控管理專家共識

2.藥物臨床試驗機構文件受控管理現狀及調查分析

作者：博哥碎碎念