重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則（2019年第31號）

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重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則

1 前言

血友病B是一種由凝血因子Ⅸ（Coagulation Factor Ⅸ, FⅨ）缺乏而導致的出血性疾病，是X染色體連鎖的隱性遺傳性疾病，主要由凝血因子Ⅸ基因突變引起。

血友病B的臨床表現主要為關節、肌肉和深部組織出血，也可有胃腸道、泌尿道、中樞神經系統出血以及拔牙后出血不止等。若反復出血，不及時治療可導致關節畸形和（或）假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。根據患者FⅨ活性水平可將血友病分為輕型（FⅨ水平：5～40 %）、中間型（FⅨ水平：1～5 %）和重型（FⅨ水平：<1 %）。輕型患者一般很少出血，只有在損傷或手術后才發生；重型患者自幼可有自發性出血（可發生于身體的任何部位）；中間型患者出血的嚴重程度介于輕型和重型之間。

FⅨ替代治療是目前血友病B的主要治療手段，一般首選基因重組FⅨ、病毒滅活的血源性FⅨ，在無法獲得上述產品時可選用新鮮冰凍血漿等。FⅨ替代治療可分為按需治療和預防性治療。

本指導原則旨在為重組人凝血因子Ⅸ（Recombinant Human Coagulation Factor Ⅸ, rhFⅨ）用于治療和預防血友病B患者申請上市許可、或已上市產品發生重要生產工藝變更需開展臨床試驗時提供建議。

本指導原則可能無法涵蓋臨床試驗的所有內容，對于實際應用中的特定產品和特定問題，應視具體情況具體研究決定。本指導原則亦將隨科學技術發展和經驗的積累而逐步完善。

2 適用范圍

本指導原則適用于治療和預防血友病B患者出血癥狀的rhFⅨ制品上市前和上市后進行的臨床試驗；已獲批產品發生重要生產工藝變更以致于可能影響產品的有效性和安全性，需要進行臨床試驗時，本指導原則同樣適用。

3 概述

臨床研究應遵循《藥品臨床試驗質量管理規范》（GCP）的要求。

由于血友病B發病率較低，上市前研究的數據可能不足以全面評估rhFⅨ制品的有效性和安全性（特別是免疫原性）。因此，為了更加全面的評估產品的有效性和安全性，并考察上市后常規用藥與上市前臨床試驗結果的長期一致性，需對rhFⅨ制品開展上市后臨床研究。

3.1 名詞解釋

經治療患者（Previous Treated Patients, PTPs）：對于≥6歲患者，PTPs定義為曾接受FⅨ治療且給藥暴露日（Exposure Days, EDs）大于150EDs的患者；對于＜6歲患者，PTPs定義為曾接受FⅨ治療且給藥暴露日大于50EDs的患者。

未經治療患者（Previous Untreated Patients, PUPs）：從未接受過FⅨ（新鮮冰凍血漿除外）治療的患者。

抑制物：指FⅨ的中和抗體。

3.2 研究人群

臨床試驗中納入的血友病B患者應涵蓋不同年齡段人群，包括成人和青少年（≥12歲）以及兒童（＜12歲）。

鑒于經治療患者（Previous Treated Patients, PTPs）人群中FⅨ的中和抗體（也稱作抑制物）發生率較低，因此建議首先在PTPs中進行rhFⅨ制品的藥代動力學、有效性和安全性研究，然后在未經治療患者（Previous Untreated Patients, PUPs）中進行有效性和安全性的研究，特別是免疫原性的研究。所有rhFⅨ制品都須在PUPs人群中進行研究，上市前若未進行PUPs人群研究，說明書中不應涵蓋此人群，且須在上市后補充PUPs人群中的研究。

3.3 研究程序

建議首先在≥12歲PTPs受試者中獲得單次給藥的PK特征和初步安全性試驗結果，以指導后續試驗設計。

臨床試驗應從年齡≥12歲的PTPs受試者開始，在獲得≥10名該受試者人群50EDs的試驗結果后，再開始在＜12歲受試者中的臨床試驗。在各年齡組中均應先進行藥代動力學研究，了解藥物代謝特征后，再進行有效性和安全性研究。

有效性和安全性研究的試驗設計應包含按需治療和預防性治療?？筛鶕茉囁幬锏奶卣骱驮囼災康脑O計合理的療效評價和隨訪時間。一般情況下，按需治療應完成≥6個月的療效評價，預防性治療應完成≥50EDs且≥6個月的療效評價。

PUPs受試者的臨床試驗，需要在完成＜12歲PTPs受試者的藥代動力學研究，并且獲得至少10名<12歲PTPs受試者≥50EDs的有效性及安全性數據后，才可以開展。PUPs的臨床試驗可在上市前或上市后開展。

建議在研究過程中，采用模型化和仿真的方法對成人和青少年組、兒童組數據進行綜合分析，以充分挖掘已有數據，為后續試驗設計提供參考。

3.4 樣本量

為了評價輸注rhFⅨ后血中凝血因子Ⅸ的恢復水平、止血或預防出血的療效，并為安全性評估提供充分的信息，需要足夠的受試者參加臨床試驗。

綜合考慮受試藥物有效性和安全性評價所需的臨床數據與血友病B發病率，成人和青少年組（≥12歲）、兒童組（＜12歲）的上市前臨床試驗的最低樣本量均為20例，一般情況下，按需治療和預防性治療的評價均需達到上述樣本量的要求，按需治療與預防治療可考慮采用序貫設計。

上市后應完成至少50名PTPs受試者的臨床試驗，并考慮年齡均衡。臨床試驗期間需要更多關注藥物的安全性信息。通常情況下，參加上市前臨床試驗的受試者可以繼續參加上市后研究。

PUPs人群研究需要在至少20名受試者中進行。

3.5 效價和抑制物檢測

FⅨ效價測定受檢測方法、試劑和參考/標準品的影響較大，測定方法造成的效價差異可能影響成品的效價標定和輸注后的臨床監測。當所用方法、試劑、參考/標準品發生變化時，建議考慮通過適宜的可比性研究評估其對效價測定的影響。

FⅨ效價和抑制物測定方法需按照相關指南進行充分的方法學驗證，尤其是多中心臨床試驗中，建議由具有專業資質的中心實驗室統一進行測定，若由各研究中心自行測定，則建議考慮各中心檢測試劑、參考/標準品等的差異，并進行充分的方法學驗證。

臨床試驗期間，建議對抑制物測定的時間點可以包括：第一次給藥前、ED10-15、ED50-75、ED100，在FⅨ水平達到基線時采集樣本進行抑制物測定。為監測抑制物，建議同時監測FⅨ活性回收率，測定的時間點可以包括：第一次給藥（ED1）后、ED10-15、ED50-75、ED100。

4 rhFⅨ注冊/上市前臨床試驗

根據受試者人群的不同，rhFⅨ制品的上市前臨床試驗主要包括三部分：在≥12歲PTPs受試者中的研究、<12歲PTPs受試者中的研究以及PUPs受試者中的研究。

4.1 在≥12歲PTPs受試者中的研究

4.1.1 藥代動力學研究

應在至少12名PTPs受試者中進行。受試者應為年齡≥12歲的中重型血友病B患者（FⅨ水平≤2%），具有免疫能力（HIV陽性患者的CD4 淋巴細胞>200/μl），受試者須為HIV陰性，或病毒載量<200粒/μl或<400000拷貝/ml的HIV陽性患者，且在試驗前一定時期內沒有輸注過任何含FⅨ的產品，洗脫期具體時間根據試驗前受試者所使用的FⅨ產品的半衰期制定，受試者入組時須無明顯出血癥狀且無抑制物產生。

研究參數應包括增量回收率、體內消除半衰期、藥時曲線下面積（AUC）和清除率等。

給藥劑量可考慮選擇50～75 IU/kg，應在輸注前、輸注結束后10—15分鐘、30分鐘、1小時采樣，以獲得增量回收率的結果。為使采樣點包含活性-時間曲線的主要部分，后續采樣點可根據rhFⅨ的類型和特點（如長效rhFⅨ制品）進行設計。臨床試驗過程中，應準確記錄實際采樣時間點。為保持一致性，建議在中心實驗室進行藥代動力學試驗樣本的檢測。

參加藥代動力學試驗的受試者接受受試藥物持續的預防性治療3—6個月后，需重新測定相同的藥代動力學參數，給藥劑量與第一次藥代動力學試驗相同。同時也需要進行抑制物的檢測，抑制物檢測時間點可考慮選擇給藥前、ED10-15和ED50-75。

rhFⅨ的效價測定方法應穩定可靠，血漿中rhFⅨ的檢測方法應與rhFⅨ效價標定的方法一致，使用不同的檢測方法時，需詳細描述所使用的方法并進行方法學驗證。

藥代動力學研究的受試者可繼續參加后續確證性臨床試驗。

4.1.2 確證性臨床試驗

4.1.2.1 受試者選擇

受試者須年齡≥12歲，FⅨ水平≤2%，具有免疫能力（HIV陽性患者的CD4淋巴細胞應>200/μl）。受試者須為HIV陰性，或病毒載量<200粒/μl或<400000拷貝/ml的HIV陽性患者。需要記錄受試者的基線情況，包括病程、出血狀況、病毒感染狀態等內容。

針對手術患者的臨床試驗，受試者須為曾接受過≥2次手術（包括大手術）的擬擇期手術的中重型血友病B受試者（FⅨ水平≤2%），樣本量應不少于5名。

如果研究連續輸注的用法，需在至少10名擬擇期手術的中重型血友病B患者（FⅨ水平≤2%）中開展相關的臨床試驗。

4.1.2.2 療效評價

臨床試驗中可用于評價FⅨ產品有效性的指標主要包括以下四類：

（1）直觀評價受試藥物預防出血和止血效果的療效指標

①年化出血率（Annualized Bleeding Rates，ABR）：分自發性和創傷性出血以及總的出血，ABR可采用以下公式進行計算：療效評價期出血次數/（治療期天數/365.25），當采用ABR作為主要療效指標時，要考慮療效評價時長不宜太短，應不少于6個月，對于給藥頻次較低的長效制品應綜合考慮暴露日的問題。

②出血癥狀和體征改善評分：當出血發作給予治療時，按照既定的四級評分量表對止血療效進行評價。評分標準如下表所示。

③靶關節（Target Joints）數：連續6個月內發生≥3次自發性出血的關節為靶關節，而當連續12個月內出血次數≤2次時，則不再為靶關節。

對于以預防性治療為目的的臨床試驗，應選擇合適的臨床指標反映試驗藥物對關節的保護作用。

（2）血液中FⅨ活性

通過測定血液系統中FⅨ活性，反映輸注后FⅨ水平的提升。

①增量回收率（Incremental Recovery）：由輸注結束后1小時內所測得的FⅨ的峰值活性（以Cmax表示）計算得出，單位為[IU/dL]/[IU/kg]，其計算方法如下：

如果基線FⅨ活性值較高，應考慮扣除基線活性。

②FⅨ活性回收率：其計算方法如下：

（3）給藥劑量及注射次數

通過記錄注射次數、給藥劑量（包括平均注射劑量和總用量）評價rhFⅨ在治療和預防出血中的效果。

（4）生存質量評估量表

目前已有多種評估量表可用于血友病患者生存質量的評估，如兒童生存質量測定量表（The Pediatric Quality of Life Inventory Measurement Models, PedsQL）、血友病關節健康評估表（Haemophilia Joint Health Score, HJHS）等。建議在臨床試驗過程中，采用經過充分驗證的、適合研究人群的量表。

除以上指標外，還可將療效低于預期（Less-Than-Expected-Therapeutic Effect, LETE）的發生率納入考察范圍，并考慮凝血指標的測定，如活化部分凝血酶原時間（APTT）、血漿凝血酶原時間（PT）、D-二聚體等，以此判斷受試者輸注rhFⅨ后凝血功能的變化。

臨床試驗設計應包含按需治療和預防性治療的研究。應根據制品的特征和試驗目的選擇合理的療效指標。評價按需治療的療效時，需要至少包括止血療效評價指標和反應FⅨ活性兩類指標；評價預防性治療的療效時，考慮其目的是為了減少出血、避免關節致殘，應重點考慮評價年化出血率和靶關節數，并評價預防性治療過程中rhFⅨ治療突破性出血的療效。同時，建議在按需治療和預防性治療研究中分析注射次數和給藥劑量等信息。

對于手術患者臨床療效的評價，可以包括止血效果、失血和輸血需求等情況。

4.1.2.3 安全性評價

rhFⅨ的安全性應關注以下幾個方面：免疫原性、超敏反應和其他不良事件。其中抑制物產生、超敏反應是FⅨ的主要不良反應，應予以重點關注。

采用非人類細胞系為表達系統時應考慮可能引入的污染以及制品免疫原性的改變。病毒安全性方面，要根據生產過程中是否引入人或動物血漿蛋白成分而分析其傳播傳染性病原體的風險。

臨床試驗期間，需對所有接受rhFⅨ制品的受試者進行包括生命體征在內的安全性評估，對出現的所有不良事件進行記錄和上報，并就其與rhFⅨ制品的因果關系、嚴重性和預期結果進行分析判斷。

免疫原性：

rhFⅨ制品的免疫原性須在上市前進行研究，并在上市后進一步研究加以證實。

在凝血因子替代治療中，血友病B患者產生抑制物的幾率低于血友病A患者。在中重型血友病B（FⅨ水平≤2%）患者中，產生抑制物的概率約為4%，研究表明，抑制物的生成通常與FⅨ基因的完全缺失有關。與血友病A患者不同，血友病B患者會伴隨抑制物形成而更頻繁地發生超敏反應。有文獻報道，血友病B患者在接受FⅨ免疫耐受療法后出現了超敏反應和腎病綜合癥。

抑制物的發生需要基于臨床表現并通過實驗室檢測加以確認。研究中應關注以下內容：

1）應首先在中重型PTPs受試者中（FⅨ水平≤2%）開展抑制物產生的研究。

2）因超敏反應的發生可能與抑制物相關，應關注試驗過程中的超敏反應。

3）建議在rhFⅨ水平恢復至基線時采集樣本進行抑制物檢測。采樣時間的確定還應考慮rhFⅨ的特征（如半衰期延長的rhFⅨ），以避免血樣中殘留的FⅨ對抑制物測定的影響。

4）FⅨ抑制物的檢測建議采用Bethesda檢測法或者Nijmegen改進的Bethesda方法進行，并以Bethesda單位（BU）表示。樣本檢測前，須對檢測方法進行充分的方法學驗證。若抑制物檢測結果呈陽性，則需要重新采集受試者的血樣進行復檢確認，并在SAE報告中記錄采樣時間點。

5）抑制物產生定義為Bethesda抑制物滴度≥0.6 BU/ml。將“低滴度”抑制物的閾值定為≥0.6BU/ml，“高滴度”抑制物定為>5BU/ml；

6）應關注影響抑制物測定的因素，如慢性病毒感染（例如HIV、HCV）或狼瘡抗凝物等；

7）需要記錄受試者的詳細情況，如家族史、生活習慣、健康狀況、感染情況、治療的原因、治療起始日期、治療類型（按需、預防、連續輸注等）。

8）對于出現抑制物的受試者，需記錄其FⅨ基因突變類型。

9）臨床試驗過程中，應監測rhFⅨ活性回收率并觀察療效，若未達到預期，應考慮抑制物形成的可能性。

對于產生抑制物的受試者，應根據受試者情況及臨床治療經驗及時給予恰當的治療，并遞交包括抑制物滴度、臨床止血效果、累積抑制物發生率和給藥天數等在內的完整臨床報告。臨床試驗中應對疑似產生抑制物或已經產生抑制物的受試者的血漿樣本進行妥善儲存，以便在監管部門需要時再次實施抑制物分析。

超敏反應：

受試者使用rhFⅨ制品后可能會發生超敏反應，該超敏反應可能與抑制物形成有關。當發現超敏反應時，應關注受試者抑制物形成情況。另外，制品中含有的宿主細胞蛋白、生產過程中使用的輔料以及殘留物等也可能引起超敏反應。

4.2 在<12歲PTPs受試者中的研究

兒童對FⅨ制品的反應可能與成年人不同，故需要對兒童進行多中心臨床試驗。在完成至少10名≥12歲的PTPs受試者50EDs治療，初步了解制品的安全性后，才可開展＜12歲受試者的臨床試驗。

兒童臨床研究應從藥代動力學開始，藥代動力學參數應包括增量回收率、體內半衰期、藥時曲線下面積和清除率等。PK試驗中，＜12歲PTPs受試者至少16名，其中＜6歲PTPs受試者不少于6例。在第一次給予受試藥物前，應首先了解受試者先前使用其它FⅨ制品的藥代動力學信息（包括活性回收率及半衰期等）?？紤]到兒童受試者的依從性，可適當減少藥代動力學的采樣時間點，并根據rhFⅨ的類型（如半衰期延長的rhFⅨ）調整采樣時間點。試驗過程中應準確記錄輸注后實際取樣的時間點。為保持一致性，建議在中心實驗室進行藥代動力學試驗樣本的檢測。

在兒童受試者中的有效性和安全性考察，需至少20名PTPs受試者（FⅨ水平≤2%），其中＜6歲PTPs受試者應至少6例。療效評價時長、療效指標等的選擇，可參考≥12歲PTPs受試者臨床研究的考慮。要同時監測治療過程中rhFⅨ制品的用法用量（預防或按需治療）和抑制物的發生。對抑制物的考察，可參考4.1.2.3中免疫原性部分。

完成＜12歲兒童的上市前研究之后，在上市后研究中可以招募任何年齡的PTPs，但需考慮年齡均衡。

4.3 在PUPs受試者中的研究

所有的rhFⅨ制品均須進行PUPs人群的臨床研究，可在上市前或上市后開展。在獲得20名PUPs的有效性和安全性數據前，說明書中的適應癥人群中不可包含PUPs。

批準PUPs成為適應癥人群的前提是完成至少20名PUPs給藥≥50EDs的有效性和安全性評價，并承諾在批準上市后完成20例受試者給藥至100EDs的研究。PUPs受試者臨床研究及應用過程中抑制物的檢測時間點可參考《血友病診斷與治療中國專家共識》（2017年版）。

PUPs受試者的臨床研究，需要在完成<12歲PTPs受試者的藥代動力學研究，獲得至少10名＜12歲PTPs受試者的50EDs數據（其中<6歲PTPs受試者至少3名），才可以開展。

5 rhFⅨ制品的上市后臨床試驗

為了收集更多的臨床數據，確保上市后常規用藥與上市前臨床試驗結果的長期一致性，需要進行上市后研究。上市后臨床研究需考慮上市前臨床研究的結果。除有效性和一般安全性外，應特別關注制品的免疫原性、血栓形成和超敏反應情況。

一般來說，上市后研究要考慮國內血友病B患者人群情況。詳細了解并記錄受試者的日志、記錄表等資料信息，包含最近50EDs或最近2年的用藥情況，以便確認治療方式（如預防、按需或手術）。

上市后研究中需至少50名PTPs受試者完成100EDs的給藥。研究中可納入任何年齡的PTPs，納入的受試者年齡分布需均衡。

關于PUPs的研究，整個臨床研究中，包括上市前和上市后，需至少20名PUPs受試者完成100EDs的給藥。

一般來說，參加上市前臨床研究的受試者可以繼續參加上市后研究，對于新招募的受試者，篩選期應檢測其抑制物水平。

在上市后研究中，可以納入免疫耐受誘導（ITI）成功的重度血友病B患者，以獲得該患者人群應用rhFⅨ制品的信息。在納入的受試者中，ITI患者的比例不得高于25%。還可納入感染HIV、HCV等的血友病B患者，以探索FⅨ制品在該類患者中的有效性和安全性。HIV陽性患者須滿足以下條件：CD4淋巴細胞＞200/μl，病毒載量＜200粒/μl，約400000拷貝/ml。由于目前HIV陽性患者的治療用藥對抑制物的形成或者療效影響未知，因此臨床試驗過程中，應記錄受試者的基線疾病及相應伴隨用藥情況。其他受試者，如HCV感染者、血小板水平降低患者、肝功受損患者及凝血功能改變等患者，也應對其疾病狀況及伴隨用藥等相關信息進行記錄。

在提交上市申請時，應一并提交上市后臨床研究方案及風險管理計劃。上市2年后需向有關管理部門提交研究進展報告，包括受試者招募狀態和試驗進展等信息。在再注冊申請時需要提交上市后研究的完整報告。

6 rhFⅨ制品生產工藝變更時的臨床試驗

生產工藝變更可能對rhFⅨ的分子結構和生物學特性產生影響，進而可能影響臨床療效和安全性。如果不能排除上述影響，應考慮開展試驗證明生產工藝變更后制品在質量、安全性和療效方面與變更前制品具有可比性。建議從產品質量考察開始，必要時可通過非臨床或臨床試驗進一步驗證。生產工藝變更需開展的研究可參考生產工藝變更相關指導原則。

臨床研究可根據工藝變更的具體情況而定，從比較生產工藝變更前后制品的藥代動力學試驗開始，逐步實施。選擇至少12名PTPs受試者進行生產工藝變更前后制品的比較藥代動力學試驗，受試者納入標準、給藥劑量、藥代動力學參數及采樣時間等參考4.1.1。受試者要使用生產工藝變更后制品持續預防性治療6個月，并在3-6個月期間重新進行一次相同的藥代動力學試驗。

有效性和安全性方面的研究可參考上述第4部分的內容。臨床研究數據要足以說明變更后制品的有效性和安全性，根據預期風險，對生產工藝變更前后產品之間的差異進行監測。需特別關注生產工藝變更前后產品的免疫原性變化。

綜上，遞交申請時需要說明生產工藝變更對制品療效和安全性可能造成的潛在影響，并對臨床試驗計劃的合理性進行闡述和論證。

7 風險管理計劃

風險管理計劃（Risk Management Plan, RMP）應當結合產品特點，并基于風險管理計劃的一般指導原則進行制定。制定的風險管理計劃應包括但不限于本部分論述的內容，可從以下幾點進行考慮。

在上市前臨床試驗中，應根據受試者人群特征、產品特點等內容設置合理的風險管理計劃，如受試者出現抑制物后的處理措施等，以保證受試者安全性。

上市后風險管理計劃中，需要對未納入臨床試驗的人群制定風險管理計劃和藥物警戒計劃。未納入臨床試驗的人群主要是基于前期臨床試驗相關的患者排除標準而得出，該部分人群可能成為rhFⅨ制品的使用人群，但限于臨床試驗設計而無法從臨床試驗中獲得其使用rhFⅨ制品的信息。

在風險管理計劃中應包含已確定風險及非預期風險的監控。已確定的rhFⅨ制品風險主要包括抑制物形成、超敏反應、缺乏藥物療效和血栓形成等。

抑制物形成：

須對已報告的新生或復發的抑制物進行綜合分析，并以累計報告的形式在RMP中列出，包括：

1）抑制物報告的來源，如：臨床試驗、上市后研究、自發報告等。

2）抑制物滴度：如果實驗室檢測結果呈陽性，需重新采集樣本進行復檢。樣本需妥善保存以備后續檢測。

3）產生抑制物的風險分類：如：血友病B嚴重程度、治療狀態（即PUPs/PTPs）、人凝血因子Ⅸ制品的累計暴露量（總EDs及受試制品的EDs）、基因突變類型、首次接受治療的年齡、治療強度等。

4）特殊人群，如：經過手術治療隨后產生抑制物的患者，由一種制品轉換為另一制品而引起的特殊風險（例如產生抑制物，缺乏療效）的患者等。對于使用生產工藝有明顯變更的制品的患者，需關注生產工藝變更所帶來的風險。

超敏反應：

使用rhFⅨ制品時，可能會發生由宿主細胞蛋白、生產過程中使用的輔料以及殘留物等引起的超敏反應，包括局部和全身過敏反應。需關注發生超敏反應的患者，并對其抑制物產生情況進行隨訪研究。

缺乏藥物療效：

缺乏藥物療效和突破性出血可能是由于抑制物造成的。當發現藥物缺乏療效時，應特別關注抑制物的形成，需要提交藥品用量、活性回收率、半衰期、抑制物測定等在內的詳細隨訪信息。

血栓形成：

應對血栓形成事件進行監測并匯報。

8 參考文獻

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7.Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, et al. Definitions in hemophilia： communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 2014，12（11）：1935–9.

附錄一

附錄二