金屬接骨板內固定系統產品注冊技術審查指導原則（2014年第6號）

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金屬接骨板內固定系統產品注冊技術審查指導原則
（2014年第6號）

一、前言

金屬接骨板內固定系統作為骨科植入性醫療器械，是治療骨折的主要手段之一，其安全性和有效性直接影響骨折的治療效果。本指導原則旨在為申請人/生產企業進行金屬接骨板內固定系統的注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則系對金屬接骨板內固定系統注冊申報資料的一般要求，申請人/生產企業應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對申請人/生產企業和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則涵蓋的金屬接骨板內固定系統適用于四肢骨（包括上肢帶骨：鎖骨、肩胛骨，自由上肢骨：肱骨、橈骨、尺骨、腕骨、掌骨、指骨，下肢帶骨：髖骨、坐骨、恥骨；自由下肢骨：股骨、髕骨、脛骨、腓骨、跗骨、跖骨、趾骨）骨折內固定；由非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘、鎖定金屬接骨板、鎖定金屬接骨螺釘和空心螺釘組成；由外科植入物用金屬材料制成，包括純鈦、Ti6Al4V鈦合金、TC4鈦合金、TC4ELI鈦合金、Ti6Al7Nb鈦合金、00Cr18Ni14Mo3不銹鋼、00Cr18Ni15Mo3N不銹鋼、高氮不銹鋼、鍛造鈷鉻鉬合金。本指導原則不適用特殊設計及創新設計的產品。

三、基本要求

（一）注冊單元的劃分

金屬接骨板內固定系統可按照實現某種臨床預期用途的產品組合劃分注冊單元，亦可以組件作為注冊單元進行申報：

1.若按照實現某種臨床預期用途的產品組合進行申報，金屬接骨板內固定系統包括如下注冊單元：

（1）直型非鎖定金屬接骨板系統：由直型非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘組成。

（2）解剖型非鎖定金屬接骨板系統：由解剖型非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘組成。

（3）角度型非鎖定金屬接骨板系統：由非鎖定金屬角度固定器、非鎖定金屬接骨螺釘組成。

（4）鎖定型金屬接骨板系統：一般由鎖定金屬接骨板、鎖定金屬接骨螺釘組成。若鎖定金屬接骨板包含非鎖定螺釘孔型設計，該系統亦可包括與鎖定金屬接骨板的非鎖定螺釘孔配合使用的非鎖定金屬接骨螺釘。鎖定金屬接骨螺釘包含一體式和組合式兩種結構。

注：上述條款中非鎖定金屬接骨螺釘包括與金屬接骨板配合使用的深螺紋螺釘、淺螺紋螺釘、實心螺釘、空心螺釘等，鎖定金屬接骨螺釘包括實心螺釘、空心螺釘、桿狀螺釘、螺塞等型式。

2.若以組件為注冊單元進行申報，金屬接骨板內固定系統主要包括如下注冊單元：

（1）直型非鎖定金屬接骨板；

（2）解剖型非鎖定金屬接骨板；

（3）非鎖定金屬角度固定器；

（4）鎖定金屬接骨板；

（5）非鎖定金屬接骨螺釘；

（6）鎖定金屬接骨螺釘；

（7）空心螺釘。

（二）產品的技術資料

1.提供產品的基本信息，包括：

（1）產品各型號、各組件、各關鍵部位（如接骨板的各種孔型、接骨螺釘的頭部及螺紋部分等）的結構圖。

（2）產品各組件的材料牌號及其符合的國家標準、行業標準、國際標準，材料牌號的描述應與其符合的標準一致。進口產品的材料牌號及符合標準不應超過原產國上市證明文件/說明書批準的范圍。

（3）接骨板螺釘孔孔徑的具體標稱值及公差，接骨板長度、寬度、厚度、角度的具體標稱值，接骨板螺釘孔的孔數。

（4）接骨螺釘直徑的具體標稱值及公差和長度的具體標稱值。

（5）各型號產品的具體適用部位（如股骨近端、脛骨平臺、股骨干等）。

2.提供產品各型號規格的劃分原則。

3.對于改進型產品，應在設計原理、結構型式、特征尺寸、力學性能和預期用途等方面與中國境內已上市同類產品進行對比，以證明其具有相同的安全有效性。

4.提供產品力學性能確定依據的研究資料，如金屬接骨板彎曲強度和等效彎曲剛度；金屬接骨螺釘最大扭矩和最大斷裂扭轉角；金屬角度固定器壓彎性能（壓彎剛度和壓彎強度）、側板彎曲性能（彎曲剛度、彎曲強度和等效彎曲剛度）、角度固定器及側板彎曲疲勞性能等確定依據的研究資料。

5.明確產品從人體取出期限及其確定依據。

6.關于產品生產工藝和過程控制：

（1）詳述產品的生產過程，提供生產工藝流程圖。

（2）明確特殊過程和關鍵工藝，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工藝的驗證資料。如陽極氧化工藝驗證資料中，對于經著色陽極氧化處理的產品，可通過表面元素分析法驗證其氧化層未引入與基體材料不一致的新元素；對于經微弧陽極氧化處理的產品，可通過表面元素分析法驗證其氧化層元素組成，應對引入的新元素提供質量控制要求；應通過適當的生物學試驗方法（至少包括細胞毒性）來評估該工藝下產品的生物安全性。

（3）明確產品的清洗過程，提供經清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。

（4）明確原材料及生產工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、拋光劑等）的質量控制標準。

7.滅菌產品應參照《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》提供產品貨架壽命的驗證資料。鑒于本指導原則涵蓋的產品為金屬材料產品，僅要求對包裝系統的性能穩定性進行驗證。對于不同包裝、不同滅菌方式的產品應分別提供驗證資料。

8.明確非滅菌產品推薦采用的滅菌方法并提供確定依據。

9.對于經輻照滅菌的產品，明確輻照劑量并提供確定依據；對于經環氧乙烷滅菌的產品，提供關鍵工藝參數的確定依據。

（三）產品的風險管理資料

根據YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，充分識別金屬接骨板內固定系統的設計、原材料、生產加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內各個環節的安全特征,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被適當地實施，綜合剩余風險是可接受的，已有恰當的方法獲得產品相關、出廠后流通和臨床應用的信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少應包括產品安全特征清單、產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析））、危害處境和可能發生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

風險管理報告可參照附錄《金屬接骨板內固定系統產品風險管理資料要求》進行編制。

（四）注冊產品標準

注冊產品標準應符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上, 生產企業應根據產品的特點，制定保證產品安全、有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中試驗方法應依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂，或應經過驗證。

1.相關國家標準、行業標準、國際標準舉例

YY 0340 外科植入物基本原則；

YY/T 0640 無源外科植入物通用要求；

YY 0341 骨結合用無源外科金屬植入物通用技術條件；

YY 0017 骨接合植入物金屬接骨板；

YY 0018 骨接合植入物金屬接骨螺釘；

YY/T 0856 骨接合植入物金屬角度固定器；

GB/T 13810外科植入物用鈦及鈦合金加工材；

GB 4234 外科植入物用不銹鋼；

ISO 5832-1 外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼；

ISO 5832-2 外科植入物金屬材料第2部分：純鈦；

ISO 5832-3 外科植入物金屬材料第3部分：鈦-6鋁-4釩合金加工材；

ISO 5832-11 外科植入物-金屬材料-第11部分：鈦-6鋁-7鈮合金加工材

ISO 5832-12 外科植入物-金屬材料-第12部分：鍛造鈷-鉻-鉬合金；

GB/T 14233.2 醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學試驗方法

2.產品相關信息

（1）明示產品的組成、各組成部分的材料牌號及符合的國家標準、行業標準、國際標準。

（2）提供各型號產品的結構圖并標識特征參數。

（3）提供接骨板螺釘孔孔徑的具體標稱值及公差、接骨板長度、寬度、厚度、角度的具體標稱值、接骨板螺釘孔的孔數；以及接骨螺釘直徑的具體標稱值和公差、接骨螺釘長度的具體標稱值。

（4）提供接骨板孔型的俯視圖和剖面圖、接骨螺釘頭部和螺紋部分的剖面圖并標識重要部位尺寸。

3.技術要求

（1）產品的化學成分和顯微組織。

（2）不銹鋼產品的耐腐蝕性能。

（3）產品的表面質量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度。

（4）產品重要部位尺寸和公差：接骨螺釘頂徑和底徑，接骨板螺釘孔的孔徑。

（5）產品的力學性能，如：

①硬度。

②金屬接骨板彎曲強度和等效彎曲剛度。

對于符合YY/T 0342《外科植入物接骨板彎曲強度和剛度的測定標準》規定的金屬接骨板，即接骨板的直型部分長度≥50mm、螺釘孔的孔距≥10mm、螺釘孔的孔數≥4，當接骨板螺釘孔的孔數為4或5孔時，最外孔距離接骨板邊緣的距離≥10 mm，橫截面彎曲的接骨板距中心平面的偏離量不超過接骨板寬度的1/6時，應規定其彎曲強度和等效彎曲剛度。對于不符合YY/T 0342標準規定的金屬接骨板，應在注冊產品標準中明示接骨板直型部分的長度、螺釘孔的孔距、螺釘孔的孔數，當接骨板為4或5孔時，明示最外孔距離接骨板邊緣的距離，橫截面彎曲的接骨板距中心平面的偏離量。

③金屬接骨螺釘最大扭矩和最大斷裂扭轉角。

對于不同材料、不同螺紋型式、不同標稱直徑、不同頭部型式（如球形、錐形、鎖定型等）螺釘的最大扭矩和最大斷裂扭轉角應分別規定。

④金屬角度固定器壓彎性能（壓彎剛度和壓彎強度）、側板彎曲性能（彎曲剛度、彎曲強度和等效彎曲剛度）、角度固定器及側板彎曲疲勞性能。

（6）鎖定型金屬接骨板系統中鎖定接骨板與鎖定接骨螺釘的配合性能。

（7）滅菌產品的無菌性能。

（五）產品的注冊檢驗

典型性產品的選擇：在不同材料牌號產品應分別進行注冊檢驗的前提下，在同一注冊單元內：

（1）接骨板及接骨螺釘應分別進行注冊檢驗；

（2）鎖定接骨螺釘與非鎖定接骨螺釘應分別進行注冊檢驗；

（3）深螺紋螺釘、淺螺紋螺釘應分別進行注冊檢驗；

（4）實心螺釘和空心螺釘應分別進行注冊檢驗。

（六）產品的臨床試驗資料

1.臨床試驗評價指標及判定標準

除受試產品本身的性能外，金屬接骨板內固定系統的臨床療效受多種因素影響，如損傷嚴重程度、手術操作技術、術后功能鍛煉等。因此，該類產品的療效指標考察骨折的愈合情況，可不考察骨折累及部位的功能評分（如關節活動度、肌力等）和骨密度等指標。

（1）主要評價指標以“產品有效率”為主要評價指標，將“產品有效”定義為同時滿足以下要求（a）骨折愈合評價標準：局部無壓痛及縱向叩擊痛，局部無異?；顒?；術后24周骨折部位正側位X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側位X線片上可見連續性骨痂越過骨折線；（b）術后24周受試產品無變形或斷裂。

（2）次要評價指標

有效性指標：（a）手術復位內固定后骨折愈合時間；（b）手術醫生對產品術中操作性能的評價；

安全性指標：隨訪期間應觀察接骨板、接骨螺釘的變形、斷裂、松動，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良事件的發生情況。

2.臨床試驗設計類型

鑒于該類產品在實際臨床應用中表現良好，且在研發及生產過程中沒有發生本質改變,僅在結構設計、表面處理等方面進行改進或僅僅進行仿制，可在臨床試驗設計中應用單組目標值法，即臨床試驗不設立對照組。

3.臨床試驗持續時間與隨訪時間點

臨床試驗的持續時間取決于所有安全性和有效性數據的獲得，應隨訪至骨折的臨床愈合，至少為6個月。應在術后7天內、6周、12周、24周進行臨床隨訪評估。

4.樣本量的估算

申請人/生產企業應提供樣本量足以評價該類產品安全性和有效性的統計學依據，包括以下內容：同類產品臨床認可的主要評價指標的目標值、受試產品主要評價指標的預期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；所用到的樣本量計算公式；失訪率的合理估計；使用的統計軟件；引用的參考文獻等。例如：行業認可的該類產品有效率的目標值為80%，當雙側α取0.05，β取0.2，按照經典的統計學公式，若申報產品術后6個月的預期有效率假設為95%，納入臨床試驗的受試者病例數至少為42例，假設20%的失訪率，則受試者病例數至少為53例；若申報產品術后六個月的預期有效率假設為90%，納入臨床試驗的受試者病例數至少為108例，假設20%的失訪率，則受試者病例數至少為135例。

5.人口統計學和基線特征

（1）人口統計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關的基線數據：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術時間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查、骨折部位正側位X線檢查，軟組織損傷類型（開放性/閉合性）、AO分型（組、亞組、限定）等；

（3）既往病史：是否有骨質疏松、營養不良（鈣、磷、蛋白質、鐵等）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術史、糖尿病史等。

6.病例選擇

通過入排標準確定臨床試驗的目標人群，需同時兼顧目標人群的同質性及代表性。

（1）入選標準的考慮因素

如年齡；性別；軟組織損傷情況；受傷原因；骨折的AO分型；自愿參加臨床驗證并簽署知情同意書等。

（2）排除標準的考慮因素

如骨髓炎；病理性骨折；骨折伴有嚴重的軟組織損傷；骨折合并血管損傷；骨折合并骨筋膜室綜合征；嚴重骨缺損；嚴重多發傷；研究者通過病史與骨折部位X線片判斷存在骨質疏松；全身系統性疾??；使用化療藥物；接受放射治療；系統性使用皮質類固醇激素；使用生長因子；長期使用鎮靜催眠藥（連續使用3個月以上）；長期使用非甾體類消炎藥（連續使用3個月以上）；一年內有酗酒；不能保證在骨折愈合期間戒煙；藥物濫用；研究者判斷不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）等。

（3）不同部位骨折病例的納入比例

對于直型非鎖定金屬接骨板系統、解剖型非鎖定金屬接骨板系統、角度型非鎖定金屬接骨板系統臨床試驗單元，建議下肢骨折病例的比例不低于50%。

對于鎖定型金屬接骨板系統臨床試驗單元，建議使用直型、解剖型、角度型接骨板系統的病例各占一定比例，最少病例比例不低于10%，同時下肢骨折病例的比例不低于50%。

7.統計方法

數據分析時應考慮數據的完整性。所有簽署知情同意書并使用了受試產品的受試者必須納入最終的統計分析。數據的剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據，并在研究方案中預先說明。

臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評價指標缺失值的填補方法（如最差值法等）應在方案中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響。主要評價指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析應基于安全集。

應在方案中預先寫明具體的統計分析方法、統計分析軟件及版本。

計算主要評價指標的95%置信區間。當受試產品主要評價指標的95%置信區間下限大于目標值，認為該臨床驗證成功，即受試產品達到行業認可的目標。

對于同一患者存在兩處骨折的情況，應對試驗結果進行靈敏度分析，即分別對病例（可以隨機選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進行統計分析。

對驗證期間發生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發生頻率及與驗證產品的關系應列表描述。

（七）產品質量跟蹤報告

參照《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》中對產品質量跟蹤報告的要求提交相關資料。

（八）產品說明書、標簽和包裝標識

1.說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）要求，還應符合相關國家標準、行業標準的要求。

2.產品臨床適用范圍/適應證、禁忌癥、注意事項應與臨床試驗所驗證的范圍一致。

3.產品有效期、從人體取出的期限、采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌方法等信息應與產品技術報告所述一致。

四、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第276號）

2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第16號）

3.《醫療器械臨床試驗規定》（國家食品藥品監督管理局令第5號）

4.《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）

5.YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》

6.YY/T 0342《外科植入物接骨板彎曲強度和剛度的測定》

7.《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2009〕519號文）

8.《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2011〕116號文）

附錄：金屬接骨板內固定系統產品風險管理資料要求

一、總體要求

應提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告。風險管理報告應由生產企業的最高管理者（法人）或其授權的代表簽字批準。

風險管理報告應說明：風險管理計劃已被適當地實施；綜合剩余風險是可接受的；已有恰當的方法獲得與產品相關、出廠后流通和臨床應用的信息。風險管理報告還應說明：在產品研發初期階段形成的風險管理計劃；已識別了產品有關的可能危害，并對危害產生的風險進行了估計和評價；在降低風險的控制措施方面，考慮了相關標準，并有針對性地實施了技術和管理方面的措施；通過產品的性能測試、生產工藝的確認及驗證、相關文件的審查、試生產等活動對風險控制措施的有效性進行驗證；對產品的安全性作出承諾。

二、風險管理報告內容

（一）職責權限

應明確參與風險管理活動的成員，包括風險分析人員、風險評價人員、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員以及風險管理報告的編制及審批人員，列出其姓名、職務及責任范圍。上述人員應具有與風險管理任務相適應的知識和經驗。

（二）產品描述

1.通過結構圖、列表和文字描述等形式表征產品的型號規格、組件、關鍵部位結構及尺寸；

2.明示各組件的材料牌號；

3.各型號產品的具體適用部位（如股骨近端、脛骨平臺、股骨干等）；

4.生產工藝流程；

5.適用的國家標準、行業標準、國際標準。

（三）產品的安全特征判定

應按照YY/T0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》附錄C提示的問題，按照實際情況對產品的安全特征作出描述；產品如存在附錄C以外的可能影響安全特征的情況，也應作出說明。最終形成《產品安全特征清單》。

（四）產品的可能危害判定

應在《產品安全特征清單》的基礎上，系統判定產品在正常和故障兩種條件下的可預見危害。并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發生的損害之間的關系。形成一份產品可預見的危害及危害分析清單。

（五）對危害清單中危害處境下的風險進行風險估計和風險評價

應明確風險可接受準則，并對危害發生的概率和危害的嚴重程度予以明確定義。在確定風險可接受準則時，應充分考慮國家標準、行業標準中的有關規定。生產企業應依據風險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價。

（六）降低風險的控制措施

應對經風險評價后不可接受的、或可進一步降低的風險實施控制措施。在制定控制措施方案時，應充分考慮國家標準、行業標準中的有關規定。應確保降低風險的控制措施在研發初期得到有效輸入，并應對措施的有效性實施驗證。

（七）應對采取控制措施后的剩余風險以及是否引發新的風險進行評價

上述風險評價結果、降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

（八）結論

應對綜合剩余風險是否可接受作出結論，并對已有恰當的方法獲得產品相關、出廠后流通和臨床應用的信息進行闡述并作出承諾。