淺析國內外藥品臨床試驗期間藥學變更的監管及技術評價考慮

藥品的臨床試驗（clinical trial，CT）是為確證藥物在人體（患者或健康人群）中安全有效性而開展的系統性研究，其時間跨度通常為3～8年，見圖1。

圖1 藥品開展臨床試驗及注冊上市的過程

臨床試驗研究是一個對藥品不斷加深理解和成藥性確定的過程，因此申請人sponsor通常會根據臨床驗證的人體結果逐步進行藥學開發的調整，如改進生產模式、探索工藝優化、增強過程控制、提升產品質量等，以期在臨床安全、有效性被逐步驗證的同時，為加快后續商業化上市進行銜接和過渡，奠定有利的產品基礎。上述對于臨床試驗用藥（investigational medicinal product，IMP）進行的相關質量改進，在本文中統稱為臨床試驗期間的藥學變更。這些貫穿臨床試驗期間的藥學變更可能對藥品質量產生影響，進而給藥品的人體安全有效性帶來不確定因素。因此，國內外藥品監管部門從藥品全生命周期監管的角度，對臨床試驗期間藥學變更的申報均提出了特定的管理規范。

本文擬介紹美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration of United States，FDA）及歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）對于臨床期間藥學變更的監督審查要求及相關考慮，并簡略分析我國臨床期間藥學變更監管的發展情況，為進一步保證變更科學性、完善變更管理理念、加強臨床期間變更監管提供參考。

歐美臨床試驗申請的架構

FDA及EMA均要求申請人在開展藥品臨床試驗前向藥品監管部門（National Regulatory Administration，NRA）提出申請（investigational new drug，IND；clinical trial authorization，CTA）。

FDA重視藥品自申請開始后整個研發過程的續貫性，在藥品的首次臨床試驗申請時會給予其在整個臨床研究里持續可溯源的特定編號（IND number），單個IND可對應多項擬適應癥或擬開展的臨床試驗。通過對同一IND項目內容的不斷新增和修訂來推動Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期多項臨床試驗的開展。美國臨床試驗申請材料主要包括：申請表、綜述資料、研究計劃、方案、研究者手冊、藥學（Chemical，Manufacturing and Control，CMC）資料、臨床前資料、已有的臨床資料等。

EMA針對申請人開展的不同適應證進行每項臨床試驗的單獨管理，即單個藥品可包括多個CTA，但每個CTA僅對應一項臨床試驗，Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗均可分別圍繞其特定目的、特定人群、特定規格、特定工藝版本分別申請CTA。EMA臨床試驗申請材料主要包括：歐洲臨床試驗編號（EudraCT number）、申請表、方案、研究者手冊、臨床試驗用藥申報資料（investigationnal medicinal producs dossier，IMPD）；此外，由于歐盟涉及多個成員國的管理，申報資料還需包括針對所涉及成員國的專屬資料。

臨床試驗前、試驗期間、試驗后藥學變更的考慮

臨床試驗期間變更的風險高度依賴于變更所處的研發階段。雖然歐美對臨床試驗申請擬定的申請架構不同，但兩者均以臨床試驗申請的提出作為藥品正式進入監管考察的起始。藥品在臨床試驗開展前均處于早期研發階段，臨床試驗開展前的藥學變更并未納入法規和監管體系的約束，申請人具有較高的探索靈活性，以全面探索和研究產品的藥學及質量屬性特征。而在臨床試驗結束后的藥學變更（包括上市申請期間的藥學變更和已上市產品的藥學變更），申請人必須按照相應指導原則開展與臨床試驗用藥的全面可比性研究，以充分證明藥學變更后產品的安全有效和質量可控性與變更前一致，否則可能需補充或重新開展臨床試驗。

目前，從通行的國際管理來看，已積累較多藥品研發成熟經驗的申請人傾向于在臨床試驗的早期（Ⅰ/Ⅱ期）通過變更幅度較大的藥學變更，在Ⅲ期臨床試驗前鎖定產品相關工藝及質量，而對Ⅲ期臨床試驗階段及以后的藥學變更持謹慎和保守的態度。因此，無論是從變更的頻率還是理論上的可接受度來說，均是臨床試驗開展前的藥學變更>臨床試驗期間的藥學變更>臨床試驗結束后的藥學變更。

不同階段的藥學變更申報要求能夠反映出監管方基于風險評價的整體思路。由于臨床試驗開展前或早期臨床試驗期間的藥學變更仍有機會經過后期大范圍的臨床試驗驗證，其人體安全有效性的不確定性相對可控，監管方對產品風險的可識別性相對更高。因此，從風險高低和評價重視程度來看，則是臨床試驗結束后的藥學變更>臨床試驗期間的藥學變更>臨床開展前的藥學變更。

臨床試驗期間的藥學變更事項

臨床試驗期間常見的藥學變更主要包括但不限于以下方面：
　?、佼a品制劑處方的變更；
　?、谄鹗荚牧匣蛭锪系淖兏?；
　?、凵a相關的變更（原料藥/原液、中間產物、制劑等）；
　?、苜|量標準及檢測方法的變更（原輔料、原料藥/原液、中間產物、制劑、參比品等）；
　?、莘€定性考察及有效期的變更（原料藥/原液、中間產物、制劑等）；
　?、奚婕鞍b相關的變更。

產品制劑處方包括小到pH緩沖液組分的微調，大到調整藥品活性組分的含量、變更劑型、增加或減少功能性組分（防腐劑、佐劑）等，考察重點在于是否導致活性成分的質量屬性改變。這類變更較難僅通過藥學質量可比性研究即可全面論證變更前后產品可比性，有時可能導致必要的橋接臨床試驗研究，均需經過審慎的驗證及評價。

對于起始原材料或物料的變更，不同變更情況對應的風險等級也不同，如原材料或輔料供應商的改變、更換生產菌種或細胞等。

生產相關的變更情況復雜，涉及面廣，如申請人結合自身商業化考慮進行生產規模的逐級放大、不同階段廠地變遷、基于改善藥品質量或減少損耗等目的優化生產工藝、針對產品生產特性的逐步認識調整過程控制等，均可籠統地歸于此項。

質量標準及檢測方法的變更，可能涉及增減放行檢定項目、收緊或放寬標準范圍、改變檢測方法/試劑等。隨著科學技術的發展，更加精準便捷的檢測方法替代原有老舊檢測方法是必然趨勢。對于檢測方法的變更，通常也伴隨著相應質量標準的變更，需關注相同樣品在變更前后的結果一致性分析。

穩定性考察及有效期的變更可能包含計劃內變更及計劃外變更，前者通常是申請人在前期提交的資料中已擬定穩定性考察計劃，但僅提供了有限的考察結果，隨著后續按計劃檢測結果不斷充實，補充更新了穩定性結果并延長有效期。后者則可能由于伴隨其他變更導致穩定性結果與預期不一致而臨時提出變更有效期。

涉及包裝相關的變更，主要包括原料藥/原液、中間產物、制劑的包裝材料改變或包裝形式發生變化等。

值得注意的是，以上的各種藥學變更可能同時產生并互相交叉，導致復合型的藥學變更出現，使得藥品在安全有效、質量可控上的風險呈關聯性的放大，如因生產菌毒株發生變更而伴隨改變生產工藝步驟的情況等。

FDA對臨床試驗期間CMC變更的管理

根據FDA的臨床試驗管理理念及申請架構，無論何種臨床試驗階段發生的變更，均更新在同一IND項目下。FDA根據藥學變更的階段性認識，要求Ⅰ期臨床試驗的藥學資料著重于提供與受試者安全性評價相關的內容。同時，在Ⅱ/Ⅲ期藥學資料的數據收集方面也給予申請人較大的靈活空間。申請人能夠以方案修訂（protocol amendments）、信息修訂（information amendments）、安全報告（safety reports）、年度報告（annual reports）這四種形式遞交臨床期間變更材料。而臨床試驗期間的藥學變更的遞交，主要采用信息修訂及年度報告這兩種形式。

臨床試驗期間的藥學變更可按照對安全性影響的風險進行區分，即與安全性有關的藥學變更和與安全性無關的藥學變更。前者為CMC安全性信息（CMC safety information），通常以信息修訂（information amendments）的方式向FDA進行遞交。后者慣例上稱為確證信息（corroborating information），可在年度報告中呈現。

FDA對于人用藥（human drugs）CMC安全性信息整體舉例見表1，需要強調的是，該表舉例并不能簡單套用至所有藥品的實際變更中，如植物藥或生物制品由于其本身的天然性和復雜性，申請人應參照具體問題具體分析（case by case）的理念，對藥品變更情況進行數據積累和充分評估，從而決定如何進行申報。申請人每次遞交需至少間隔30 d。FDA在收到申請人的信息修訂資料后，將按照慣例規范的相應類別進行審評。因此，一般來說，申請人通常均會在遞交后選擇等待30 d，確定FDA無任何回復或溝通要求后再開始進行后續實施。

表1 FDA對臨床試驗期間CMC變更的管理

對于確證信息，申請人采用年度報告的方式向FDA報備。年度報告是申請人在臨床試驗期間每年一次的總結概述，主要圍繞本年臨床研究進展和下一步計劃，總結年度內臨床安全相關信息，如上文所述的CMC安全信息修訂也需以總結概述的形式在年度報告中體現；此外，更新的臨床前試驗結果或變更修訂也可在年度報告中匯總。年度報告需在每年IND生效日期的60d內向FDA提交，并納入該藥品的IND資料備案。如無特殊情況，FDA將不再對申請人的年度報告進行反饋。

歐美臨床試驗申請的架構

EMA在Reg.（EU）No536/2014中體現的重要框架原則之一即是臨床試驗批準后針對實質性變更的修訂（substantial modification）。法規中明確了實質性變更的定義，即臨床試驗獲批后發生的任何可能對受試者安全和獲益或臨床試驗數據可靠穩健性產生實質性影響的變更。在判斷某項臨床試驗期間藥學變更是否需要提交實質性變更通告（the notification of a substantial amendment）時，應重點考慮其對受試者安全性、臨床試驗具體實施、臨床試驗用藥質量等多角度的影響。

對于實質性變更，EMA未明確規定提交的間隔期，但強調并非每項變更均為實質性變更，申請人應在進行充分評估基礎上盡量避免頻繁變更和提交。在收到有效的實質性變更通告后，倫理委員會及國家監管機構通常會在35個自然日內作出回復（特殊情況可延長），如倫理委員會支持且國家監管機構未反對，則申請人可自行實施變更。

若為非實質性變更，EMA則未強制要求申請人向倫理委員會或國家監管機構提交變更通告，但需將非實質性變更記錄納入后續提交的文件中，如可在后續實質性變更提交時一并提供。

部分EMA指導原則中對實質性/非實質性藥學變更的列舉見表2。對于物質基礎相差較大的不同類別藥品，該表并不能統一套用。如由于化藥類和生物類產品本質性不同，兩者對于生產規模放大變更所伴隨影響的預判和評估是不同的?；庮愒谶M行生產規模放大時，根據產品確定的化學結構，通常有條件采用既往經驗或可衡量的標準，因此，其生產規模放大具有可作為非實質性變更的理論基礎。然而生物制品在進行規模放大時，產品生物學特性改變是常態化，且較難判定，因此，該類變更需綜合質量可比性研究結果以確定是否作為實質性變更。

表2 EMA認為是實質性/非實質性的臨床試驗期間的藥學變更

值得注意的是，實質性變更通告的提交僅適用于某項正在進行的臨床試驗。鑒于EMA要求單一藥品開展的多項臨床試驗具備獨立的申請號，因此，如某項藥學變更將在新的臨床試驗啟動后實施，則應在提交新的臨床試驗申請時才予以通告。所以，申請人可考慮基于不同臨床試驗項目簡化實質性變更通告，即在下一項臨床試驗申請（將包含新的臨床研究批次）中囊括擬實施的藥學實質性變更，而無需對原臨床試驗項目進行實質性變更通告。

歐美監管臨床試驗期間藥學變更的相同理念

通過對比美國FDA與歐盟EMA相關法規及指導原則對臨床期間變更的要求方式（見圖2），發現兩者在申報形式上存在顯著差異，但監管理念卻存在共性，具體為以下方面：

①臨床期間變更均需按規定渠道提交給EMA或FDA。EMA采用實質性變更通告制，FDA采用CMC信息修訂提交制或年度報告備案制。因此，臨床期間的任何變更均能夠得到歐美監管機構的關注，并獲得及時的處理。同時在流程上相對簡化，沒有批件頒發等行政設項，申請人僅需約1個月左右的時間即可對臨床期間的變更實施相應舉措，有利于臨床試驗的持續開展。對于安全風險較小的變更，監管機構不會以即時和高頻的方式要求申請人提供資料。此項舉措不僅能夠減輕申請人的負擔，同時還能夠幫助監管機構節省人力物力，有針對性的聚焦風險較大的變更。

②對早期臨床期間變更的關注側重于安全性的影響。早期臨床試驗期間產生的變更仍有經后續人體臨床試驗進一步確證有效性的機會，因此，相比于變更前后質量的可比性，產品安全性的保證更為突出。在前期開發數據能夠基本支持的基礎上，早期臨床試驗階段應重點關注變更對安全性及體內暴露量的影響。如果藥學可比性研究數據顯示出變更可能引起質量、雜質、藥效等不良改變，需考慮開展適當的橋接試驗。

③EMA及FDA均提出應由申請人自行對變更性質、風險進行判定。申請人作為藥品上市的主體，同時也是開展臨床試驗的第一責任人，其有完全的權力和義務對變更進行評價和保障，包括對變更開展充分研究，準確判斷變更風險，明確變更后藥品安全有效，決定通知或報告監管機構的時間、形式，并承擔相應結果。

④EMA及FDA均為申請人提供指導幫助的渠道。如申請人可視藥品情況提出要求召開Ⅰ期臨床結束會議（EOP1）或Ⅱ期臨床結束會議（EOP2），使FDA提前知曉擬變更情況，并獲取FDA相關意見。這種溝通交流機制可讓申請人和FDA均在初期對產品加深了解，并為最終降低臨床試驗風險奠定基礎共識。EMA相關指導原則也明確指出，盡管申請人應負責評估某項變更是否為實質性變更，但如果申請人對此向國家主管機構問詢，則相應機構應盡快且免費向其回復建議。

圖2 歐美臨床試驗期間變更申報過程對比示意圖

臨床試驗期間藥學變更與上市后藥學變更管理的異同

臨床試驗期間藥學變更管理流程與上市后藥學變更管理存在類似理念，但也存在較大區別。二者均采用基于安全性風險評估的管理形式，并由申請人自行衡量風險等級，但在管理方式上有所不同。臨床試驗期間藥學變更按照對臨床受試者的安全性風險進行分類，上市后藥學變更按照對產品安全有效性的影響進行分級申報（如美國按PAS、CBE-30、CBE-0等分級；歐盟按II、IB、IA等分級）。FDA和EMA均會對所有遞交的變更進行審閱，但臨床試驗期間涉及安全性及非安全性的藥學變更均采用默許制處理，而對上市后重大變更則適當采用批準制進行監管。

我國臨床試驗期間藥學變更監管概況

管理方面，《藥品注冊管理辦法》在申報資料要求中提及需提交臨床試驗期間藥學完善的研究資料，但未明確提交的路徑和程序。我國臨床試驗期間藥學變更的科學監管制度及系統性尚需進一步完善。國家藥品監管機構正在積極探索改革臨床試驗管理、推行加快上市審評審批舉措，在縮短臨床試驗準入時限的同時，愈加重視藥品全生命周期的風險管控和質量。而臨床試驗作為藥品全生命周期中的重要組成部分，期間藥學變更的有效管理能降低受試者安全風險，縮小審評科學與研發科學之間可能存在的認識偏差，提請申請人協調藥學研究與臨床研究的同步化，盡早完善藥品工藝及質量，建立健康的臨床試驗監管生態，最終有利于縮短產品上市時間。

技術方面，藥品臨床試驗期間變更的評價與藥品分類緊密相關。早期我國藥品審評中心（簡稱藥審中心，Center for Drug Evaluation，CDE）通過部分電子刊物探討了化藥臨床試驗期間藥學研究方面的探索性和階段性，認為創新藥或改良新藥臨床研究具有探索性強的特點，因此，認可其在臨床試驗期間處方及工藝變更的客觀必要性，但需保證變更前后相關研究結果的可橋接性。而對于其他分類，尤其是仿制藥，則建議企業在申報臨床試驗前盡可能進行深入研究，而不應在臨床試驗期間變更處方工藝。然而，對于藥學變更的其他情況，并未作出具體說明。

2018年7月27日，國家藥品監督管理局發布了《關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號），該公告首次明確規定，臨床試驗期間對于可能增加受試者安全性風險的重大藥學變更，申請人應按相關規定及時遞交補充申請，且藥審中心可視情況通知申請人修改臨床試驗方案，暫?；蚪K止臨床試驗。此外，該公告還特別提出，申請人在臨床試驗期間應定期向藥審中心提供含重大生產變更在內的內容。公告中對于臨床試驗期間的藥學變更管理，在參考歐美安全性風險評估理念的基礎上，主要借鑒了FDA的管理模式。此次公告的發布，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實際申報要求，彌補了臨床試驗期間變更監管的空白。

歐美臨床試驗申請的架構

臨床試驗期間藥學變更的充分研究是對產品知識、工藝知識、質控知識積累的重要部分，申請人作為建立藥品全生命周期的運作者，應建立充分的臨床試驗期間藥學變更風險評估和監測機制，以扎實的研究數據和充分的風險評估穩步推進臨床研究。同時，臨床試驗期間藥學變更的合理監管是受試者獲益、藥品上市和上市后產品質量連續穩定的重要基礎，監管方應從藥品全生命周期管理角度建立暢通的臨床試驗期間藥學變更申報及溝通機制，嚴謹評價變更帶來的臨床風險。

良好的醫藥研發生態需要在鼓勵企業加強創新研發能力的同時，進一步改革完善審評審批制度，提升審評審批效能。根據2017年10月8日國務院發布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，隨著后續改革舉措的不斷出新和監管法規的配套完善，希望本文能就臨床試驗期間變更風險的控制策略提供參考。臨床試驗過程監管在我國尚屬起步階段，更多的有效機制需要未來業界的更多探討。

【來源】中國生物制品學雜志 2019年2月 第32卷第2期
　　【作者】金蘇，李敏