醫療器械臨床試驗現場核查要點

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　　為貫徹落實國務院《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》要求，加強醫療器械臨床試驗過程的監督管理，指導監管部門開展醫療器械臨床試驗監督檢查工作，強化申請人和臨床試驗機構的法律意識、誠信意識、責任意識和質量意識，根據《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊管理辦法》和《醫療器械臨床試驗質量管理規范》等要求，國家藥品監督管理局于2018年11月發布了《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》，用于指導醫療器械臨床試驗現場檢查工作。

　　真實性合規性問題不容忽視

　　《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》列出六大方面、66個現場檢查要點，涉及臨床試驗前準備、受試者權益保障、臨床試驗方案、臨床試驗過程、記錄與報告，以及試驗用醫療器械管理等方面。根據各級藥監部門發布的歷次監督抽查問題公告及筆者參與的一些現場核查實際案例，主要療效指標及重要安全性指標的評估記錄是否真實準確可溯源、入選的人群是否符合入選排除標準、受試者的權益是否得到了有效保護、試驗產品是否正確管理及使用等被認為是現場核查的重點內容，申辦方及臨床試驗機構需在項目實際執行及準備迎檢時重點關注。

　　醫療器械臨床試驗現場核查發現的常見問題主要有兩類，即真實性問題及合規性問題。有以下情形之一的，判定為存在真實性問題：
　　1、編造受試者信息、主要試驗過程記錄、研究數據、檢測數據等臨床試驗數據，影響醫療器械安全性、有效性評價結果的；
　　2、臨床試驗數據，如入選排除標準、主要療效指標、重要的安全性指標等不能溯源的；
　　3、試驗用醫療器械不真實，如以對照用醫療器械替代試驗用醫療器械、以試驗用醫療器械替代對照用醫療器械，以及以其他方式使用虛假試驗用醫療器械的；
　　4、瞞報與臨床試驗用醫療器械相關的嚴重不良事件和可能導致嚴重不良事件的醫療器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫療器械的；
　　5、注冊申請遞交的臨床試驗報告中數據與臨床試驗機構保存的臨床試驗報告中的數據不一致，影響醫療器械安全性、有效性評價結果的；
　　6、注冊申請遞交的臨床試驗統計分析報告中數據與臨床試驗統計數據庫中數據或分中心臨床試驗小結中數據不一致，影響醫療器械安全性、有效性評價結果的；
　　7、其他故意破壞醫療器械臨床試驗數據真實性的情形。

　　未發現真實性問題，但臨床試驗過程不符合醫療器械臨床試驗相關規定要求的，判定為存在合規性問題。

　　對存在真實性問題的，依據《行政許可法》《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》等相關規定進行處理，對相應醫療器械注冊申請不予注冊。不涉及真實性問題但存在合規性問題的，對注冊申請資料和監督檢查發現的問題進行安全性、有效性綜合評價后，作出是否批準注冊的決定。

　　醫療器械臨床試驗發生真實性問題或嚴重合規性問題，會對臨床試驗各主體造成不可挽回的損失。

　　做好臨床試驗全程質量控制

　　為避免出現真實性問題及嚴重合規性問題，在項目執行全過程中要做到良好的質量控制。具體而言——

　　1、針對項目執行不同階段的要求

　　臨床試驗前準備階段，項目負責人需根據項目情況制定有針對性的質量管理計劃，確保正確執行標準；在項目啟動及運行全過程中通過反復培訓考核，確保項目執行團隊嚴格按照已擬定的執行標準運行，并結合PDCA思維，基于監查、協同監查、多級質控等方式對既定質量管理計劃的依從性進行反復檢視，存在偏差之處及時采取糾正預防措施，以期項目達到良好的法規、GCP、方案、SOP及計劃依從性；引入稽查，結題前按照現場檢查要點完成項目自查或模擬現場核查等方式，充分暴露項目存在的問題，在數據審核結題階段充分探討評估存在瑕疵的數據的整體處理思路，并在提交監管部門的總結報告中充分呈現、探討、論證其對產品安全性和有效性的影響，以利于監管部門全面準確評估產品的安全性和有效性。

　　2、針對不同性質核查問題的要求

　　在真實性問題方面，參與臨床試驗的各方需秉持敬畏生命、敬畏職責、敬畏規章的初心，做到不編造臨床試驗數據；確保臨床試驗數據可溯源；確保試驗器械被正確使用；不瞞報與試驗器械相關的嚴重不良事件、器械缺陷、違禁治療；確保注冊申報資料中數據與各中心保存的數據一致、統計分析報告中數據與數據庫中數據及分中心小結數據一致等。在合規性問題方面，項目組成員應經過嚴格培訓和授權，并熟練掌握相關法律法規和方案的具體要求。項目執行過程應有成熟的標準操作規程作為指引。此外，臨床試驗各主體建立完善的質量保證體系是確保項目高質量完成的基石。

　　充分準備迎接現場核查

　　醫療器械臨床試驗現場核查是擬上市醫療器械完成注冊審評步驟前的關鍵環節，因此，有條不紊地迎接現場核查至關重要。筆者從以下四方面分別闡述現場核查過程及迎審要點：

　　1、收到核查通知

　　醫療器械臨床試驗現場核查一般可分為常規抽查和有因核查。一般來說，申辦方及臨床試驗研究機構接到藥監部門的核查通知后3~7天內即開展檢查。

　　2、搭建迎審團隊

　　迎檢準備時間有限，在收到核查通知后，項目組需盡快搭建迎審團隊。團隊應包括申辦方、臨床試驗研究中心（含機構辦團隊、倫理辦團隊、主要研究者研究團隊）、CRO、SMO、數據管理及統計分析單位、中心實驗室（若有）、閱片中心（若有）等所有涉及臨床試驗操作的各參與方。

　　3、核查準備

　　在搭建迎審團隊的同時，項目負責人作為申辦方項目管理的核心，需制定整體迎審計劃。制定迎審計劃時，應以順利迎檢為目標，將需完成的現場核查前準備工作進行分析和梳理、匯總WBS表單，每項工作條目對應分配團隊中的相應成員作為負責人，明確負責人所需完成的工作內容和范圍、時限、要求。項目負責人應根據任務分配情況集中或有針對性地對相關任務負責人進行培訓溝通和任務下發。由于準備時間緊張，如計劃更新，項目組應及時與相關任務負責人溝通，落實計劃變更安排。

　　現場核查前準備工作應包括但不限于準備現場核查使用的項目介紹內容、整理及陳列臨床試驗文件（包括存放機構辦、倫理和專業組科室的試驗紙質資料和電子資料）、人員培訓等（依據核查重點針對性培訓項目組及臨床試驗中心對應授權人員）。

　　各負責人應本著真實、準確、負責的態度，回顧試驗真實運行操作。

　　4、現場迎檢

　　現場迎檢由首次會議、現場檢查、交流問答和末次會議四部分組成?，F場核查當天，迎檢單位需提前陳列所有臨床試驗文件以供備查。首次會議時，需向檢查員團隊匯報項目相關情況。首次會議后即進入現場檢查環節?，F場檢查過程中，檢查員可與臨床試驗機構的臨床試驗管理部門人員或者試驗人員進行交流，了解試驗情況。在交流環節，臨床試驗中心是答疑主體。在檢查員提出問題后，臨床試驗中心相關人員翻查該問題涉及源文件的前后記錄，作答疑回復，基于事實和互相尊重的前提，本著以檢促改的心態，融洽禮貌地進行溝通、虛心請教及聽取檢查員建議，配合順利完成核查任務。

　　當然，無論再多再好的事后補救措施，都不如腳踏實地走好臨床試驗每一步。不抱僥幸心理，真實、合規地開展臨床試驗，才是順利通過現場核查的“基本盤”。