輔助生殖用顯微操作管注冊審查指導原則（2024年第19號）

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輔助生殖用顯微操作管注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對輔助生殖用顯微操作管注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對輔助生殖用顯微操作管的注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則所適用的輔助生殖用顯微操作管，是指體外受精（IVF）顯微操作中，用于注射、持卵、剝離、活檢、輔助孵化和取精用的微細管狀和針狀工具。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時還需符合以下要求：

（一）監管信息

1.產品名稱

需描述申報產品的通用名稱及其確定依據。產品命名需符合《醫療器械通用名稱命名規則》要求，同時可參考《醫療器械通用名稱命名指導原則》《婦產科、輔助生殖和避孕器械通用名稱命名指導原則》、國家標準、行業標準等。產品名稱應使用中文，例如“體外受精顯微操作管”“顯微操作針”等，不得中英文混用。

2.分類編碼

根據《醫療器械分類目錄》，輔助生殖用顯微操作管屬于子目錄18婦產科、輔助生殖和避孕器械項下的產品，其分類編碼為18-07-03，管理類別為II類。

3.注冊單元劃分的原則和實例

申報產品注冊單元劃分需依據《醫療器械注冊與備案管理辦法》《醫療器械注冊單元劃分指導原則》要求。如原材料不同需劃分為不同注冊單元、滅菌方式不同導致性能指標不同需劃分為不同注冊單元。

4.型號規格

對于存在多種型號規格的申報產品，需明確各型號規格的區別?？刹捎脤Ρ缺砘驇в姓f明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的結構組成、功能、產品特征、技術參數等內容。

5.結構組成

顯微操作管由針柄、針頸、針尖組成。通常由硼硅酸鹽玻璃或聚碳酸酯等高分子材料制成。產品形式主要有單精子注射管、持卵管、活檢管、剝卵管、打孔管等。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

描述申報產品工作原理、結構及組成、原材料（與配子、合子或胚胎直接或間接接觸的材料成分）、交付狀態及滅菌方式（描述滅菌實施者、滅菌方法、滅菌有效期），結構示意圖和/或產品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區別于其他同類產品的特征等內容。

明確申報產品的技術性能指標以及是否符合適用的產品標準。

2.適用范圍和禁忌證

明確產品適用范圍及禁忌證（如有，應當說明產品不適宜應用的某些情況或特定人群）。

明確預期使用環境、適用人群信息。

明確目標用戶及其操作或使用該產品應當具備的技能/知識/培訓。

說明與其聯合使用實現預期用途的其他產品。

3.包裝說明

需說明所有申報產品的包裝信息，以及其無菌屏障系統的信息和/或與產品直接接觸的包裝信息，同時說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

若申報產品采用環氧乙烷滅菌，鼓勵采用氣體穿透性更好的包裝材料，包裝材料不得對內裝物產生有害影響。

4.研發歷程

闡述申報產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。

5.同類和/或前代產品的參考和比較

詳細說明同類產品國內外研究及臨床使用情況。

比較說明申報產品與已上市器械（即同類產品和/或前代產品）的異同，比較的項目包括但不限于產品名稱、工作原理、結構組成、產品制造材料或與配子、合子或胚胎接觸部分的制造材料、滅菌方式、性能指標、使用方法、有效期以及適用范圍等，建議以列表方式列出。

如與參考的同類產品和/或前代產品存在差異，需結合差異及產品風險管理資料、安全有效清單要求，分析差異是否需要額外的特殊的安全性有效性評價。

6.原材料控制

注冊申請人應選擇無致癌和致畸，無生殖毒性和遺傳毒性的原材料，不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的、或未經毒理學評估的物質，常規使用過程中不得對配子、合子或胚胎產生有害影響。

說明原材料的選擇依據，列明產品全部組成材料（包括初包裝材料）的化學名稱、牌號、生產商、供應商、符合的質量標準等基本信息，建議采用列表的方式。

提供產品全部原材料符合相應標準的質量控制資料，對與配子、合子或胚胎相接觸的各組件原材料，建議提供安全性評價資料。

申請人需明確申報產品使用的原材料和生產加工過程中各類加工助劑的使用情況，及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，并對殘留物對配子、合子或胚胎的影響進行評價和分析。

對于采用與已上市產品不同的材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，注冊申請人應根據產品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

產品風險管理資料是對產品的風險管理過程及其評審的結果予以記錄所形成的資料。需提供下列內容，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性?？蓞⒖糋B/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。

風險分析：包括醫療器械適用范圍和與安全性有關特征的識別、危害的識別、估計每個危害處境的風險。識別的風險包括但不限于以下內容：

1.1原材料的危害

接觸部位的材料（包括與產品直接接觸的初包裝）或材料來源變化；材料的生物相容性對配子、合子或胚胎的影響。

1.2產品設計可能產生的危害

顯微操作管的尖端設計、尺寸規格、邊緣光滑程度及斷面的處理等對注射效率和合子存活率的影響，以及玻璃材質產品因尖端設計不當所導致操作中易崩折產生微屑、尖刺等危害。。

1.3生產加工過程可能產生的危害

在切割及磨針過程中殘留的玻璃碎片；加工時產生氣泡；污染；微粒殘留；添加劑、加工助劑、輔劑的殘留；工藝用水；生產環境潔凈度；熱原；細菌內毒素。

1.4產品使用風險因素

規格選擇與使用不當，或未按照說明書中操作方法操作，造成配子、合子或胚胎損傷。

1.5產品包裝可能產生的危害

如包裝破損、標識不清；包裝對滅菌方式不適宜；運輸過程中無法為產品起到充足的保護等。

1.6滅菌過程可能產生危害

如滅菌方式對產品不適宜、滅菌不完全、滅菌過程殘留的有害物質（如環氧乙烷）等。

風險評價：對于每個已識別的危害處境，評價和決定是否需要降低風險，若需要，描述如何進行相應風險控制。

風險控制：描述為降低風險所執行風險控制的相關內容。描述每一不可接受的風險所采取的風險控制措施的方案及相關文檔（如：設計圖紙、工藝文件、管理規定等）清單。（許多標準闡述了產品的某些固有安全性、防護措施和安全性信息，對于那些采用了相關國家標準、行業標準中給出的方法的風險控制措施，可以認為相關的剩余風險是可接受的。）

任何一個或多個剩余風險的可接受性評定；與產品受益相比，綜合評價產品風險可接受。

2.產品技術要求

注冊申請人應結合產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。產品技術要求中應明確規格型號及其劃分的說明、產品性能指標及試驗方法、產品描述一般信息（原材料、結構等）。產品技術要求中的內容引用國家標準、行業標準或中國藥典的，應保證其有效性，并注明相應標準的編號、年號及中國藥典的版本號。

對于產品行業標準，若申報產品結構特征、預期用途、使用方式等與標準的適用范圍不一致，申請人應當提出不適用標準的說明，并提供經驗證的證明性資料。

2.1產品型號/規格及其劃分說明

明確產品型號/規格，闡明各型號/規格間的區別及劃分說明，型號/規格的表述需與其他注冊申報資料中保持一致。推薦采用圖示和/或表格的方式。

2.2性能指標

產品性能指標應參考YY/T 1914《人類輔助生殖技術用醫療器械 器具類產品通用要求》中的內容制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說明理由。如產品有特定設計和使用場景，申請人還需制定相應的性能指標，并將其列入產品技術要求。

具體指標應包括但不限于以下內容：

2.2.1物理性能

外觀（包括尖端構形）（尤其需要考慮與配子、合子或胚胎接觸的部位）

尺寸

通暢性

微粒污染

其他性能（針尖機械強度、穿刺性能、耐腐蝕性、表面特殊處理）（如適用）

2.2.2化學性能

還原物質

金屬離子（包括重金屬總含量和鎘含量）

酸堿度

蒸發殘渣

紫外吸光度

環氧乙烷殘留量（如適用）

如生產工藝中使用了加工助劑如粘合劑、溶劑等對配子、合子或胚胎潛在毒性的物質，應制定相關殘留物的限量。

2.2.3生物性能

無菌

細菌內毒素

鼠胚試驗

對宣稱的所有其他技術參數和功能，均應在產品技術要求中予以規定。

2.3檢驗方法

產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用國家標準/行業標準中的方法。對于相關國家標準/行業標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自定檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時需提供方法學驗證資料。

3.同一注冊單元內檢驗典型性產品確定原則

同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗樣品的確定依據。

4.研究資料

根據申報產品的適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。各項研究一般包含研究方案、研究報告。研究資料中的項目、方法、來源和驗證等，宜包含并多于技術要求相應條款，并可以作為后者的制定依據和理由。研究方法應經過相應驗證或具有支持性文獻。

從技術層面論述申報產品技術特征、設計驗證、生物相容性研究、滅菌工藝研究等內容。所有研究建議選擇典型性型號進行，部分項目研究可選擇適當的對照品作為比較，驗證方法和結果分析應具有科學性。研究內容至少應包含但不限于以下內容：

4.1物理和化學性能研究

產品性能研究資料應當包括但不限于產品技術要求中的相關性能指標，應涵蓋有效性、安全性指標以及與質量控制相關指標的確定依據、所采用的標準/方法以及采用的理由等。

4.1.1詳述所有性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

4.1.2應說明細菌內毒素限量及其設定依據，說明環氧乙烷及其他雜質的限量及其設定依據。

對產品具有的特定性能還需提供相應的研究資料，如：

產品內外壁及針尖邊緣光滑程度是否會損傷配子、合子或胚胎；針尖彎角、口徑是否滿足細胞固定或注射的要求，不會導致細胞固定不牢固而在操作過程中發生旋轉或變形；針尖與針頸的距離是否適宜，不會干擾注射操作過程的穩定性。

對于其他特殊性能或需與其他器械聯合使用以實現預期用途的產品，需提供設計驗證資料。

4.2生物學特性研究

成品中預期與患者、配子、合子或胚胎直接或間接接觸的部分，均需要進行生物相容性評價。

生物相容性評價研究資料需包括：

4.2.1生物相容性評價的依據和方法。

4.2.2產品所用材料的描述及與配子、合子或胚胎接觸的性質。

接觸性質需提供產品預期與配子、合子或胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時間（提供預期的最長接觸時間）。

4.2.3實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

4.2.4對于現有數據或試驗結果的評價。

參考GB/T 16886系列標準、YY/T 1434、YY/T 1688、YY/T 1535，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括熱原、細胞毒性、致敏、刺激、遺傳毒性、體外鼠胚試驗、囊胚細胞染色和計數試驗、人精子存活試驗（如適用）。

注冊申請人應選擇無致癌、致畸及致突變性，無生殖毒性和遺傳毒性的原材料或成分。若申報產品的材料或成分具有上述風險或相關風險不明，注冊申請人應對其應用進行詳細的分析說明，并提供產品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價資料。

4.3滅菌研究

明確申報產品滅菌方法的選擇依據、滅菌工藝和無菌保證水平（應達到1×10－6），并提供滅菌確認報告。滅菌過程的選擇應考慮以下因素：產品與滅菌過程的適應性，包裝材料與滅菌過程的適應性等。

若采用濕熱滅菌，應符合GB 18278.1的要求；若采用輻射滅菌，應符合GB 18280.1、GB 18280.2的要求；若產品采用環氧乙烷滅菌等其他滅菌工藝，應符合GB/T 19974 、GB 18279.1、GB/T 18279.2的要求。

若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，應當明確殘留物限量要求及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.穩定性研究

5.1貨架有效期

包括貨架有效期和包裝研究，證明在貨架有效期內，在注冊申請人規定的運輸貯存條件下，產品可保持性能功能滿足使用要求，并保持無菌狀態。

申請人需開展產品有效期研究并提供相應研究資料，可采用加速老化或實時老化方式展開研究，具體方法和要求可參考《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）》和YY/T 0681.1《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》等標準。實時老化研究應從產品定型后開始進行。

申請人可依據相關標準，如GB/T 19633《最終滅菌醫療器械包裝》、YY/T 0681《無菌醫療器械包裝試驗方法》系列標準、YY/T 0698《最終滅菌醫療器械包裝材料》系列標準進行產品包裝驗證并提交驗證報告。

5.2運輸穩定性

應當提供運輸穩定性和包裝研究資料，證明在注冊申請人規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

6.其他資料

該產品列入《免于臨床評價醫療器械目錄》，申請人應當按照《列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》的要求，提交相關資料，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產品的安全有效性。申報產品與對比產品存在差異的，還應提交差異部分對安全有效性影響的分析研究資料。

（四）臨床評價資料

對于與《免于臨床評價醫療器械目錄》描述不相符的輔助生殖用顯微操作管產品，例如新型材料、新型結構設計、新型作用機理產品，應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求提交臨床評價資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書和最小銷售單元標簽樣稿，內容應當符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和相關法規、規章、規范性文件、強制性標準的要求。同時還需注意：

1.本指導原則涵蓋的產品為一次性使用無菌產品，說明書及標簽上應標明 “一次性使用”字樣或者符號，并注明滅菌方式以及滅菌包裝損壞后的處理方法。

2.產品說明書標簽中應對產品中相關致癌、致畸及致突變性成分予以明確，提示相關的風險及應采取的安全預防措施。

3.明確聯合使用信息

明確聯合使用的輔助生殖專用儀器或其他專用器械信息。

4.明確使用前的準備工作（如有）。

5.詳細描述產品的使用方法（如適用，可以使用注解、圖表及其他可視的幫助信息來增強對使用方法的理解），明確使用過的器械如何丟棄的指導。

6.明確產品滅菌方法、有效期及儲存運輸條件。

7.列明禁忌證（如有）。

8.列明警示信息：警示中包括器械相關的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果。

9.列明注意事項，并注意：

9.1說明書中明確標示“產品使用必須符合醫療部門相關操作規范及相關法規要求，應由接受過正規培訓并取得輔助生殖技術資質的醫生或技術人員使用”或類似的警示性語言。

9.2應提示在使用前仔細檢查顯微操作管的完整性，避免細小玻璃碎片對配子、合子或胚胎造成損傷。

9.3說明書中明確標示“使用本產品時應嚴格遵守無菌操作”。

10.應在說明書及標簽上注明細菌內毒素限量及鼠胚試驗結果。

（六）質量管理體系文件

詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩定性。有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

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